Grippe A

1. Grippe A/H1N1 2009Aspects médicaux et scientifiques Contributions : Fédération française Infectiologie B. Lina, CNR virus influenza, Lyon F. Bricaire, infectiologie, PSL, AP-HP D. Lévy-Bruhl, InVS Synthèse : C. Leport, infectiologie, Paris 7

2. PANDEMIE GRIPPALEformation zonale 1- Historique – Epidémiologie – Actualités 2- Virologie – Clinique - Prise en charge 3- Protection des personnels - Prévention 4 – Plan gouvernemental - Organisation hospitalière 5 - Organisation zonale – Interactions hôpital / environnement 6 – Sources documentaires

3. Grippe humaine à virus émergent Aspects cliniques, et actualités sur la prise en charge

4. Définitions Grippe saisonnière épidémique : - Virus A (H3N2) ou A(H1N1), B, C - - Glissement antigénique : 0,6% par an - Epidémies annuelles - Morbidité : 5% à 15% - Mortalité : 0,1% à 0,7% Pandémie de grippe A : - Antiquité - Emergence nouveau sous-type viral/cassure antigénique - Mortalité : 2,5% à 3% Grippe aviaire ou « peste aviaire » : - Infection animale par virus A - Transmission à l’homme exceptionnelle

5. A(H1N1)v : Extension en Quelques Semaines 6/10/09 5

6. Virus de la grippe, myxovirus influenza Particule + ou – sphérique entourée d’une enveloppe hérissée de spicules formées par les glycoprotéines hémagglutinine (HA) et neuraminidase (NA). Ces gp de surface sont les antigènes qui induisent chez l’individu infecté l’apparition d’anticorps neutralisants spécifiques. HA : joue un rôle déterminant dans la fixation au recepteur, dans la fusion des membranes nécessaire à l’infection, dans la virulence. NA : enzyme, sialidase qui joue un rôle important dans l’infectivité puisqu’elle permet de détacher les virions de la cellule infectée qui les a produits.Virus de la grippe, myxovirus influenza Particule + ou – sphérique entourée d’une enveloppe hérissée de spicules formées par les glycoprotéines hémagglutinine (HA) et neuraminidase (NA). Ces gp de surface sont les antigènes qui induisent chez l’individu infecté l’apparition d’anticorps neutralisants spécifiques. HA : joue un rôle déterminant dans la fixation au recepteur, dans la fusion des membranes nécessaire à l’infection, dans la virulence. NA : enzyme, sialidase qui joue un rôle important dans l’infectivité puisqu’elle permet de détacher les virions de la cellule infectée qui les a produits.

12. Le Virus Grippal A(H1N1)v Nouveau variant du virus grippal A(H1N1) Pas d’immunité antérieure sauf pour les sujets nés avant 1957 Hancok C, et al, New Engl J Med 2009 sept Réassortant virus porcin, humain et aviaire 6/10/09 12

13. Réponse Immunitaire Induite par les Virus Influenza Deux types de réponse : Réponse humorale Anticorps neutralisant anti-HA Anticorps anti-NA et anti-protéine M2 (non neutralisants) Réponse cellulaire Dirigée contre la nucléoprotéine et les polymérases virales 6/10/09 13

14. Que sait-on des pandémies du passé ?

16. Pandemics of influenza What are pandemics? Pandemics are when a new influenza A emerges to which most or many of the population have no immunity. The result usually from an animal influenza combining some of its genes with a human influenza. To be a pandemic strain an influenza A virus needs to have three or four characteristics. They need to be able to infect humans, to cause disease in humans and to spread from human to human quite easily. An additional criteria that is often applied is that many or most of the population should be non-immune to the new virus. Note this animated slide was first developed by the National Institute of Infectious Disease in Japan and we are grateful to them and especially Masato Tashiro for letting us use it. What are pandemics? Pandemics are when a new influenza A emerges to which most or many of the population have no immunity. The result usually from an animal influenza combining some of its genes with a human influenza. To be a pandemic strain an influenza A virus needs to have three or four characteristics. They need to be able to infect humans, to cause disease in humans and to spread from human to human quite easily. An additional criteria that is often applied is that many or most of the population should be non-immune to the new virus. Note this animated slide was first developed by the National Institute of Infectious Disease in Japan and we are grateful to them and especially Masato Tashiro for letting us use it.

17. La grippe espagnole (1918-1919) « l’épidémie la plus considérable et la plus rapide de l’histoire de l’humanité » C.Hannoun La maladie n’a pas commencé en Espagne. Pays neutre qui n’était pas soumis par la censure des pays en guerre A touché la famille royale d’espagneLa maladie n’a pas commencé en Espagne. Pays neutre qui n’était pas soumis par la censure des pays en guerre A touché la famille royale d’espagne

18. Mortalité lors de la pandémie de 1918/1919 A(H1N1) Its important to emphasise that this and the other slides of 1957 and 1968 are from one country – the UK and ECDC is grateful to the Department of Health in London and UK’s Health Protection Agency for making the public data available to ECDC. There are data from other countries but the important point is that the pandemics varied a lot. They also varied in detail between European countries and even within countries. The 1918/1919 pandemic is the worst ever seen. It is concerning for 2009 with the small herald wave in the late Spring and then the massive autumn wave. It has been estimated that if it happened again it would result in perhaps about a million additional deaths in the European Union area see next slide and Murray CJL Lopez AD, Chin B, Feehan D, Hill KH Estimation of potential global pandemic influenza mortality on the basis of vital registry data from the 1918-20 pandemic: a quantitative analysis, Lancet (2006); 368: 2211-2218.Its important to emphasise that this and the other slides of 1957 and 1968 are from one country – the UK and ECDC is grateful to the Department of Health in London and UK’s Health Protection Agency for making the public data available to ECDC. There are data from other countries but the important point is that the pandemics varied a lot. They also varied in detail between European countries and even within countries. The 1918/1919 pandemic is the worst ever seen. It is concerning for 2009 with the small herald wave in the late Spring and then the massive autumn wave. It has been estimated that if it happened again it would result in perhaps about a million additional deaths in the European Union area see next slide and Murray CJL Lopez AD, Chin B, Feehan D, Hill KH Estimation of potential global pandemic influenza mortality on the basis of vital registry data from the 1918-20 pandemic: a quantitative analysis, Lancet (2006); 368: 2211-2218.

20. Taux d’attaque clinique Pandémies passées This shows the different age patterns of who was infected. The 1957 pandemic especially affected children and so interventions targeting child transmission might have made a difference then. Contrast that with 1968 when transmission was in all age groups. Targeting just children would have done little. Then in 1918 there was a special representation of younger adults. Note: This is not the same as who suffered most – see the next slide. This shows the different age patterns of who was infected. The 1957 pandemic especially affected children and so interventions targeting child transmission might have made a difference then. Contrast that with 1968 when transmission was in all age groups. Targeting just children would have done little. Then in 1918 there was a special representation of younger adults. Note: This is not the same as who suffered most – see the next slide.

21. 1968/1969 pandemic: A(H3N2) — transmitted and affected all age groups The 1968 pandemic was different again – it did very little in the UK for the first 16 months and had a quiet first winter of 1968/9 and then took off in its second winter. This is shown also in serological data in the next slide. An important point is that a country might have done a lot in the autumn and winter of 1968-9 in terms of social and pharmaceutical interventions. The authorities might have thought it had blunted a bad winter in 1968/9 when in fact it was going to be quiet anyway. Then the winter of 1969/70 was bad. The 1968 pandemic was different again – it did very little in the UK for the first 16 months and had a quiet first winter of 1968/9 and then took off in its second winter. This is shown also in serological data in the next slide. An important point is that a country might have done a lot in the autumn and winter of 1968-9 in terms of social and pharmaceutical interventions. The authorities might have thought it had blunted a bad winter in 1968/9 when in fact it was going to be quiet anyway. Then the winter of 1969/70 was bad.

22. Qu’avons-nous vu pour l’instant ?

23. Distribution par tranche d’âge des formes graves et des décès (données venant du Mexique)

25. Distribution par groupe d’âge (USA)

26. Taux d’hospitalisation et nombre de décès par groupe d’âge (USA)

30. Map: International Co-circulation of 2009 H1N1 and Seasonal Influenza(As of October 16, 2009; posted October 16, 2009, 3:00 PM ET)

32. Sentinelles - Grippe semaine 45, nbe cas /100 000 ha

33. The third national nosocomial infection prevalence survey had been conducted in 2006 as part of the French nosocomial infections control plan. The third national nosocomial infection prevalence survey had been conducted in 2006 as part of the French nosocomial infections control plan.

34. Taux d’attaque cumulatif lors d’épidémies saisonnières et des pandémies This and the next slide shows how generally you get many more people being infected, getting sick and needing hospital care in a pandemic compared to what happens each year with seasonal influenza with only 5% to 10% attack rate each year.This and the next slide shows how generally you get many more people being infected, getting sick and needing hospital care in a pandemic compared to what happens each year with seasonal influenza with only 5% to 10% attack rate each year.

35. ESTIMATIONs de l’impact de l’épidémie A(H1N1)2009 en France Selon le taux d’attaque et le scénario (de TA = 10 % avec valeurs basses pour les paramètres de gravité à TA = 30 % avec valeurs hautes pour les paramètres de gravité) Cas : 6,4 à 19,2 millions Complications : 1 à 3,8 millions Hospitalisations : 64 000 à 384 000 Séjours réanimation / USI : 9 600 à 96 000 Décès : 6 400 à 96 000

36. On avait prévu … Une grippe H5 avec des oiseaux On eu une grippe H1 avec des cochons

37. On avait prévu… Une attaque venant de l’EST Elle est arrivée par l’OUEST

38. Pandémie : qui frappe tout le monde 6/10/09 38

39. Pandémie Nouvelle souche Population naive Diffsuion géographique Gravité ? = Pas nécessaire à définition - Image Pandémie = Gravité Mortalité - « Bénignité » = incrédulité Mortalité faible : 0,4 % ?

40. Clinique Incubation Courte Délai de 7 jours Contagiosité 1 jour avant le début des symptômes 7 jours après

41. Symptômes chez les 342 Premiers Cas (USA) 6/10/09 41 Les tableaux cliniques des cas de grippe vont d’une atteinte bénigne et non fébrile des voies respiratoires supérieures à des pneumonies sévères voire mortelles. Des symptômes digestifs (nausées, vomissement et/ou diarrhées) ont également été observés chez 38% des patients ambulatoires aux Etats-Unis Les tableaux cliniques des cas de grippe vont d’une atteinte bénigne et non fébrile des voies respiratoires supérieures à des pneumonies sévères voire mortelles. Des symptômes digestifs (nausées, vomissement et/ou diarrhées) ont également été observés chez 38% des patients ambulatoires aux Etats-Unis

42. 237 cas confirmés en métropole (78 en Ile-de-France) 172 cas importés 45 patients n’ayant pas voyagé 10 clusters de cas groupés 3 épisodes de cas groupés sans lien identifié avec un voyage

48. H1N1v- Excrétion virale prolongée

49. Excretion plus importante virus A(H1N1)v chez l’enfant

50. Formes Graves de Grippe A(H1N1)v en Réanimation. Expérience Espagnole. 32 cas en 5 semaines (06-07/09). Age médian: 36 ans. Pneumonie virale: 96,3% des cas. Délai traitement par Tamiflu® : 2-8 jours. 8 décès (25%). 6/10/09 50

51. Grippe A H1N1v - Mexique JAMA; 2009, 302; 1880-7. n=899 patients, mars et juin 2009. Résultats: Patients USI 58/899: 6,5% Age médian : 44,0 [10-83] ans. Décès 60 jours : 24 pts (41,4%) (IC95% : 28.9% -55.0%). Tt INA (vs aucun traitement) : associé à survie améliorée (OR: 7,4; IC95%, 1.8-31.0).

52. n=272 patients, avril-juin 2009 Résultats: Maladie sous-jacente : 73% patients (asthme,diabète,maladie cardiaque,pulmonaire, neurologique,grossesse). Pneumopathie radiologique : 100/249 (40%) Ttés par antiviraux : 75% Durée de séjour : 3 jours Passage en Réanimation : 25% Décès : 7% Evolution favorable (analyse multivariée) : délai Tt<2 jours après début des symptômes Intérêt du traitement antiviral précoce Grippe A H1/N1: Patients hospitalisés USA(Jain S, Kamimoto L, Bramley AM N Engl J Med.2009, Vol 361:1935-44 )

53. n=215 patients adultes et enfants admis 38 USI (463 lits) ; avril-juillet 2009 Résultats: Grippe confirmée : 78% (168/215) Ttés/INA: 90% . Durée de séjour: 2 jours. Décès: 17,3% Grippe A H1N1 Patients USI CANADA(Kumar A, Zarychanski R, Pinto R, JAMA. 2009: 317,P8)

54. n=722 patients, grippe A confirmée, juin-août 2009. Résultats: 28,7 cas par million d'habitants: (IC 95% : 26,5 à 30,8) Durée de séjour USI: 7 jours Pts moins de 65 ans: 93% Femmes enceintes: 66 (9,1%) Décès: 16% Patients en USI en Australie et Nouvelle Zélande(N Engl J Med. Oct 2009. The ANZIC Influenza Investigators, Vol 361:1925-1934).

55. n=1088 pts hospitalisés, grippe H1 confirmée avril-août 2009 Résultats: Age médian : 27 ans (<1-92). Facteurs de risque complications : 68% Pneumopathie radiologique : 66% Ttés par antiviraux : 79% Passage en Réanimation : 31% Décès : 11% si âge > 50 ans : 18-20% Grippe A H1/N1: Facteurs gravité Californie(Louie JK et al., JAMA 2009, 302:1896-1902 )

56. Critères hospitalisation et modalités de prise en charge en cas d’épidémie

57. Facteurs associés au risque de grippe grave ou compliquée Facteurs physiologiques Personnes âgées (>65 ans) Enfants de moins de 23 mois Femmes enceintes Antécédents d’hospitalisation pour pneumopathie grippale Défaillances viscérales Insuffisance cardiaque Cardiopathies congénitales Valvulopathies Insuffisance respiratoire Mucoviscidose, bronchectasies Asthme non contrôlé Insuffisance rénale chronique Diabète Hépatopathies Pathologies cérébrovasculaires

58. Facteurs associés au risque de grippe grave ou compliquée Immunodépression acquise ou congénitale Leucémie Lymphome chronique Greffe de moelle osseuse Chimiothérapie Corticothérapie au long cours Mucoviscidose Déficit immunitaire congénital Infection par le VIH non contrôlée Autres causes Drépanocytose Diabète Enfants et adolescents traités par aspirine (ie Syndrome de Kawasaki, Risque de syndrome de Reye) Facteurs socio-économiques : Isolement et précarité

59. Des groupes a risques ont été identifiés Les femmes enceintes (2e et 3e trimestre) Patients obèses (BMI>40) Patients avec facteurs de co-morbidité (idem grippe saisonnière) Ils représentent 60% des décès répertoriés par l’OMS

60. Signes de gravité de grippe Signes d’insuffisance respiratoire (ou grippe maligne) Fièvre > 40°C ou < 35°C Polypnée >30/min, cyanose, tirage, battement des ailes du nez Signes de choc, hypotension artérielle TAs < 90mmHg ou < 40 mmHg par rapport à la tension artérielle habituelle. Tachycardie > 125/min Douleur thoracique. Crépitants bilatéraux à l’auscultation pulmonaire Saturation en oxygène en air ambiant < 92% (environ PaO2 à 60mmHg) Troubles de la conscience, raideur de nuque, stupeur, agitation, coma Autres complications : Purpura, ictère, myosite, myopéricardite…

61. Traitement curatif : « malades » efficacité « moyenne », oui, si < 12 à 36 après premiers symptômes Traitement préventif : personnes non malades contact d’un malade : oui, au début si épidémie, contacts possibles quasi-permanents et ubiquitaires extension+++ des indications durée: prolongée, le temps de l’épidémie CHIMIOTHERAPIE GRIPPE indications

62. Inhibiteurs de la Neuraminidase

63. Données OSELTAMIVIR Tt curatifPandémie Grippe (sept. 2005) 75 mgx2/j, 5j Diminution durée infection, intensité symptômes, complications (otites, sinusites, bronchites, pneumonies) nécessitant AB, hospitalisations efficacité 20-40 % Adultes sains, enfants; patients à risque (NS) Efficacité liée à extrême précocité Tt : si < 12 – 24h après 1ers signes ? Indication à présentation, diagnostic et tt précoces

64. Etude IMPACT - Tamiflu

66. Traitement Curatif a)- Oseltamivir (Tamiflu®) - Gélule à 75 mg ou poudre pour suspension buvable à 12 mg/ml (avec 52 ml d'eau = 10 doses d'oseltamivir 75 mg). -Adultes, enfants > 40 kg, adolescents > 13 ans : 75 mg deux fois par jour pendant 5 jours par voie orale. - Enfants de 1 à 12 ans (et poids < 40 kg) : pas de données pour enfants < 1 an. b)- Zanamivir (Relenza®) - Adultes et adolescents > 12 ans : deux inhalations (2 × 5 mg) deux fois/jour pendant 5 jours (=20 mg/j). - Pas de données actuellement pour les enfants de moins de douze ans.

67. Effets indésirables

68. Données OSELTAMIVIR Prophylaxie Pandémie Grippe (sept. 2005) Saisonnière,épidémie, 75 mg/j, 6 semaines : efficacité 75 -92% (Hayden, N Engl J Med 1999; Peters, J Am Geritar Soc 2001 ) Domestique (contact familial), 75 mg/j, 7j , 48h après 1ers signes cas index : 955 contacts de 377 cas index (Welliver, JAMA, 2001) efficacité 90 % ? Médicament à utiliser en prophylaxie ??

69. Qui doit bénéficier du traitement ? Patients présentant un syndrome grippal facteurs de risque de forme grave   pathologie chronique en particulier pulmonaire et cardiaque, VIH, diabète Femmes enceintes Nourrissons avec facteurs de risque spécifiques forme grave Tous les patients présentant un syndrome grippal ?

70. Comment le traitement est-il prescrit? Dans les 36 à 48 premières heures - Oseltamivir (Tamiflu) comprimés 75 mg  1 comprimé matin et soir pendant 5 jours Utilisés chez les femmes enceintes et les enfants Zanamivir (Relenza) Poudre pour inhalation 2 inhalations matin et soir pendant 5 jours Utilisés chez les femmes enceintes et les enfants

71. Existe-il des résistances ? Les résistances aux antiviraux existent Mutations génétiques  Exemple : modification de la neuraminidase -> inactivité du traitement grippe saisonnière 2008-2009 -> résistance virus H1 Oseltamivir Pas de mutation pour le virus grippe A/H1N1v

74. Analyse en « evidence based-medicine » ? Jefferson et al. Lancet 2005; 366: 1165-74 et Lancet 2007; 370: 1199-2000 Impact de la vaccinationgrippe saisonnière

75. Vaccination contre le pneumocoque La grippe est un facteur de risque élevé de pneumopathie bactérienne ? Renforcer vaccination antipneumococcique chez sujets à risque ? PNEUMO 23 + rappel si délai > 5 ans Insuffisant respiratoire et cardiaque Syndrome néphrotique Patient alcoolique avec hépatopathie chronique Splénectomisé, drépanocytaire VIH avec CD4 > 200/mm3 Pas de recommandations au-delà de ces sujets à risques, ni de recommandations pour le vaccin méningococcique

76. Vaccins A(H1N1)v ayant une AMM 6/10/09 76

77. Vaccins A(H1N1)v en Développement 6/10/09 77

78. Vaccins Dirigés contre le Virus A(H1N1)v : Recommandations du HCSP La mise à disposition progressive des vaccins impose l’établissement de priorités qui tiennent compte : De l’exposition au virus. Des facteurs de risque de complications graves, (facteur de risque encore incomplètement connus, en partie extrapolés à partir des facteurs de risque connus pour la grippe saisonnière). D’éléments éthiques. Du fait des incertitudes et des aléas concernant : la pandémie : date d’apparition des vagues, potentiel évolutif et gravité, les vaccins, du fait de la mise à disposition échelonnée et du nombre de doses disponibles dans le temps, 6/10/09 78

79. Recommandations du HCSP pour le Vaccin Dirigé contre le Virus A(H1N1)v 6/10/09 79

80. 23/05/2012 80 Avis n°106 Comité consultatif national d’éthique Questions éthiques soulevées par une possible pandémie grippale Pierre Le Coz maître de conférence en philosophie à la faculté de médecine de Marseillemembre de l’Espace éthique méditerranéen (Marseille)Vice-président du Comité consultatif national d’éthique (Paris)

81. 23/05/2012 81 L’idée-maîtresse de l’avis du Comité consultatif national d’éthique : Seule la justice sera efficace : “Un plan de lutte ne sera pleinement efficace que s’il est solidairement accepté par l’ensemble de la population’’

82. 23/05/2012 82 L’impératif de justice dans le code de déontologie (article 7) « Le médecin doit écouter, examiner, conseiller ou soigner avec la même conscience toutes les personnes quels que soient leur origine, leurs moeurs et leur situation de famille, leur appartenance ou leur non-appartenance à une ethnie, une nation ou une religion déterminée, leur handicap ou leur état de santé, leur réputation ou les sentiments qu'il peut éprouver à leur égard ».

83. 23/05/2012 83 Comment être juste lorsqu’il faut hiérarchiser les demandes?

84. 23/05/2012 84 Un critère qui peut servir de point d’appui : L’urgence prioritaire ou le critère du bénéfice individuel (bénéfice élevé pour un patient versus risque élevé de mortalité)

85. Conclusions Pandémie ? = Oui Majorité de formes bénignes ; Proportion faible formes graves

86. Et demain

87. Groupe Recherches H1N1 Multidisciplinaire Santé humaine et santé animale Multi-organismes En lien avec ministères recherche et santé, fondation et secteur privé Réunions: 5 mai, 3 juin et 9 juillet Objectifs: aide à la coordination et démarrage des projets

88. Trois groupes de travail Composition ECS: épidémiologie – clinique – SHS F. Carrat, A. Flahault, C. Leport, Y. Obadia DIAG: diagnostic B. Lina, H. Agut, F. Brun-Vezinet, J. Izopet FONDAVA: fondamental et vaccinologie S. van der Werf, B. Autran, Y. Gaudin, F. Renaud Transversalité: recherche avec le Sud, vaccin, SHS… Objectifs Animer et coordonner la réflexion scientifique Faire remonter des propositions de projets

89. Projets prioritaires – ECSCohortes

90. Types de Cohortes

91. Protocole FluCo En France durant la pandémie 2009-2010 Cohorte multicentrique Etude enfants adultes 1500 patients (500 atteints de forme grave, et 1000 de forme bénigne).

92. Mais à trop vouloir expliquer et rassurer, ne finit-on par inquiéter ?

93. «  On ne doit pas tout craindre , mais tout préparer » Richelieu