Faculté des Sciences Biologiques Master Génétique Du Développement

1. Faculté des Sciences BiologiquesMaster Génétique Du Développement immunologie de la gestation Réalisé par : • DJELLAL DJAHIDA • BACHA KHADIDJA M1/ Groupe1

2. Introduction Le système immunitaire possède une finalité propre qui est de la défendre le soi contre le non soi Soi Cellule propre à un organisme qui le rend unique Non Soi Cellule étrangère

3. . Le fœtus se développe dans l’uterus grâce au placenta Sa structure des échanges physiologiques de la gestation.

4. Trophoblaste correspond à la couche cellulaire continue formée de fibroblastes qui limite l'œuf

6. CMH • Pas de molécules du CMH classe I et II conventionnel • Protection contre reconnaissance et attaque par les lymphocytes T maternels • Cependant vulnérabilité à l’attaque par les NK

7. HLA G • Forte expression de HLA G (HLA de classe I non conventionnelle) • Prévention locale contre l’activation des cellules NK maternelles • KIR2DL4 (Rajagopalan)

8. HLA G • Inhibe la migration transendothéliale des cellules NK (Dorling) • Expression de HLA G restreinte principalement au placenta • IL -10

9. I-Interface foeto-maternelle • Liquide amniotique • Pas de contact direct avec tissu maternels • Cellules du trophoblaste • 4 sites d’interaction • interface syncytiotrophoblaste/espace intervilleux sanguin maternel • interface chorion (constitué de cellules du cytotrophoblasteextravilleux)/espace intervilleux sanguin maternel • interface cytotrophoblasteextravilleux (endovasculaire)/sang périphérique des artères spiralées maternelles • interface cytotrophoblasteextravilleux (interstitiel, cellules placentaires géantes)/deciduabasalis

10. Seules les cellules trophoblastiques, qui dérivent du trophectoderme et sont donc d’origine fœtale, forment une interface avec les cellules d’origine maternelle.

11. Cytokines • Profil gestationnel • Immunotolérance Th2=état physiologique • Immunotoxicité Th1= risque d’accouch. Prématuré • Equilibre Th1/Th2 • Période péri-implantatoire • Circulation maternelle • Activité Th1 et grossesse

12. II-LES MENACES ET PROTECTIONS MISE EN PLACE PAR LE FOETUS: Lors de la grossesse le fœtus ou plus exactement les cellules trophoblastiques sont les cibles de la repense immunitaire de la mère .donc le fœtus doit ainsi faire face a trois types de menaces Parles AC Par les cellules T Par les cellules NK

13. Première menace : Les Anticorps Cytotoxiques maternels anti paternels dirigés contre le trophoblaste • La présence d’allo anticorps maternel cytotoxique dirigé contre des molécules HLA de classe I. • En premier lieu les cellules trophoblastique n’exprime pas HLA-II cette absence d’expression prévient la stimulation des TCD4+ qui vas stimuler à son rôle les cellules B productrice d’AC via les interleukines 4.5.10. • Parailleur le placenta résiste a la lyse par ces anti corps cytotoxique maternel anti paternelle inhibant l’activation du complément par les molécules régulatrices. Ces protéine régulatrices sont: • les MCP=Membrane Cofactor Protéine qui s’oppose a la fixation du complément sur les immunoglobuline. • Et DAF =DecayAccelerating Factor qui favorise son inactivation • Donc: s’il ya un défaut d’expression de ces protéines régulatrices il y’aura un avortement précoce chez l’homme . • Par exemple les souris qui ont la protéine CRRY(=Complément Receptor Related) gène Y inactivé, elle entraine 100% l’avortement. En raison de dépôt de C3 sur les cellules trophoblastique donc vas résulter une inflammation . • En fin les cellules B maternel anti paternel sont partiellement délétées durant la gestation.

14. Donc DAF et MCP EMPECHENT L’AVORTEMENT

15. Deuxième menace : Les cellules T CD8+ cytotoxiques spécifiques d’antigènes l’histocomptabilité de classe I paternels Il existe une sécrétion locale de molécules « immuno-suprepréssives » retrouvées localement au niveau des interfaces fœto-maternelles Rôle: • Contrôler l’activité des cellules T, et également celle des cellules NK

16. Ces molécules « immuno-suppréssives » sont: • Molécules HLA-G SOLUBLES; • TGFβ; • PIBF; • Enzyme IDO; • et Fas Ligand (CD95l)

17. HLA-G Solubles Apoptose des TCD8+

18. TGFβ ( Transformation Growth Factor Beta) Favorise l’implantation embryonnaire

19. PIBF (ProgesteroneInducedBlockingFactor) Est une protéine ‘ anti-abortive ‘ C’est-à-dire : Qu’elle empêche l’avortement!

20. Enzyme IDO ( Indoleamine2,3-dioxygènase ) Enzyme capable de cataboliser le tryptophane, en réponse de l’interféron 𝛄 Empêche la prolifération de cellules T par privation du tryptophane.

21. Fas Ligand ( CD95L) Se forme par le contact (HLA-G soluble/TCD8+) Apoptose des TCD8+

22. Il se développe pendant la gestation: « Unétat de tolérancetransitoire et réversible des cellule T » spécifiques des allo-antigènes paternels, au niveau de l’espace intervilleux et de la decidua basalis Dont les cellules T qui sont normalement responsables du rejet de greffes, lors de la gestation elles acceptent les transplantations allogéniques paternels !

23. Troisième menace  (ou atout): Les cellules NK tueuses Dans le sang périphérique et les organes lymphoïdes secondaires de la mère, il existe une population de LYMPOCYTES NK de phénotype (CD3−/CD56+) Ce sont des effecteurs cellulaires majeurs de l’immunité innée Leur fonctions effectrices: • La lyse des cellules cibles exprimant « un non soi modifié » ( cellules infectées par un virus, ou cellules tumorales) • La sécrétion de cytokines antivirale (interféron ϒ).

24. Ces fonctions effectrices sont déclenchées par l’interaction des: Récepteurs membranaires des cellules NK Avec Leurs ligands spécifiques exprimés par la cellule cible.

25. Ces fonctions effectrices de NK sont contrôlées par des récepteurs inhibiteurs qui : • Préviennent toute réaction anormale dirigée contre des molécules du soi.

26. Après l’implantation embryonnaire, le nombre de NK croit très rapidement jusqu’à environ 70 % des cellules lymphoïdes de la decidua basalis . Les cellules NK de la decidua dNK ( Deciduale Natural Killer ) Le phénotype dNK ≠ phénotype NK du sang périphérique CD 56 Bright (CD3−/CD56+)

27. III-Rôle des cellules dNK: L’interaction Récepteurs KIR des dNK et Ligand HLA-C Exerce un effet « bénéfique » dans la régulation du développement placentaire, notamment de sa vascularisation !

28. Les dNK peuvent contrôler le remodelage vasculaire utérin au début de la gestation par l’intermédiaire de la sécrétion de l’interféron 𝛄, sécrété par elles même lors du contact: récepteur (KIR)/ligand (HLA-C)

29. V) Influence des cellules T régulatrices pendant la gestation: Les cellules T régulatrices Une sous-population de : 5 ⟶ 10% de TCD4+ périphériques Rôle: • Elles exercent un effet suppresseur sur les réponses immunitaires spécifiques d’antigènes • Importance dans la tolérance aux allogènes • La prévention de maladies auto-immunes .

30. Durant la gestation/grossesse, il a été observé chez: Les murins (souris gestante) Les humains (femme enceinte) Expansion de cellules T régulatrices dans: -la circulation maternelle; -la rate; -et les ganglions drainants. Cette population cellulaire exercerait un effet suppresseur vis-à-vis d’une réponse de type allogénique dirigée contre le fœtus

31. La proportion de ces cellules T régulatrices est significativement diminuée dans la decidua provenant d’avortements spontanés à répétition Donc : Il est intéressant par ailleurs de noter que les cellules T régulatrices favorisent l’implantation embryonnaire, Et que leur absenceempêche toute gestation d’aller à son terme (avortement).

32. VI-Conclusion • Le succès de la grossesse dépend de multiples facteurs, et non pas uniquement de la seule tolérance du système immunitaire maternel vis-àvis des antigènes foetaux hérités du patrimoine paternel. Bien qu’allogéniques, les cellules trophoblastiques foetales et les cellules de l’immunité maternelle interagissent àleurs bénéfices réciproques. La production de cytokines inflammatoires nécessaires à l’implantation et à la vascularisation,

33. La modulation de l’expression des molécules HLA de classe I, puis l’induction de molécules ou de cellules régulatrices, sont autant de mécanismes participant au développement harmonieux du foetus tout au long de la gestation. Un strict contrôle spatio-temporel est nécessaire et tout déséquilibre de ces systèmes fins de régulation peut conduire à l’invasion trophoblastique observée dans la grossesse extra-utérine par exemple ou au contraire à des défauts d’invasion ou de production de molécules trophiques impliqués dans les avortements, morts in utero ou pré-éclampsies.