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Mielodisplasias Leucemias agudas

Mielodisplasias Leucemias agudas. Juan Dupont CEMIC AMA 2014. Caso clínico. Un hombre de 71 años, con anemia progresiva (de HB: 11.0 g% a 9.8g%)desde hace un año y medio Recibió varios tratamientos (Fe, vitaminas) sin respuesta

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Mielodisplasias Leucemias agudas

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Presentation Transcript

  1. MielodisplasiasLeucemias agudas Juan Dupont CEMIC AMA 2014

  2. Caso clínico • Un hombre de 71 años, con anemia progresiva (de HB: 11.0 g% a 9.8g%)desde hace un año y medio • Recibió varios tratamientos (Fe, vitaminas) sin respuesta • Por síntomas anémicos es enviado para evaluar (transfusión, tratamiento) • VCM 105 fl, ferremiaNl, ferritina elevada) • Evaluación general, EPOC, función hepática, renal normales. Medicaciones: broncodilatadores, esteroides aerosoles • No tiene organomegalias

  3. Nutricionales Vit B12, fólico, Cu++ Anemia Aplástica Leucemia Mieloblástica SMD Sindromes mieloproliferativos Crónicos LMMC Sindromes Mielodisplásticos (SMD)Ubicación en el espectro de las insuficiencias y las enfermedades proliferativas medulares

  4. Sindomes MielodisplásticosDefinición clínico hematológica • Anemia crónica, generalmente macrocítica • Sin deficiencia de factores nutricionales • Asociada con frecuencia a neutropenia y/o trombocitopenia • Sin organomegalia • Sin causas clínicas reconocibles (anemia asociada a cáncer, IRC, AR, osteomielitis, etc.)

  5. Incidencia/100.000/año ____ Masc ____ Fem Edad SMD. Frecuencia Germing U. Haematologica, 2004;89:905-910 SMD en pediatría: infrecuente, 1/3 asociado a desordenes constitucionales

  6. SMD: Criterios mínimos de diagnóstico 1 PRE-REQUISITOS: - Citopenias persistentes por más de 6 meses: - Descartar otras causas CRITERIOS DECISIVOS: (uno o mas) • Displasia >10% en uno o mas linaje, o sideroblastos en anillo >15% • Aumento de blastos en extendidos de MO 5–19% • Anormalidades cromosómicas típicas (citogenético convencional o FISH) CO-CRITERIOS: (en ausencia de (2), Altamente sospechoso de SMD - Anormalidades en CMF indicativas de clonalidad - Alteraciones moleculares que indiquen clonalidad - Alteraciones persistentes y marcadas en cultivos de progenitores Mieloides Hb < 11 g/dl –1, PMN < 1500 μL-1, Plaq < 100.000 μL-1 2 3 Valent P et al Leuk Res 2007; 31:727-736

  7. SMD. CLASIFICACIÓN DE LA OMS 2008 Enfermedades Mielodisplásticas/mieloproliferativas: Leucemia Mielomonocítica Crónica, Leucemia Mielomonocítica Juvenil 0MS. CLASIFICACIÓN DE LAS NEOPLASIAS HEMATOLOGICAS 2008.

  8. granular megaloblastoide Neutrófilo Hipogranular < 10% BLASTO MGK cariorrexis

  9. ARSA-T (ANEMIA REFRACTARIA CON SIDEROBLASTOS EN ANILLO Y TROMBOCITOSIS ENTIDAD PROVISIONAL NMP/MD ANEMIA SIDEROBLASTOS EN ANILLO TROMBOCITOSIS (> 450.000/mm3) MUTACION JAK2

  10. Leucemia Mielomonocítica Crónica • Criterios mínimos: • monocitos > 1000/mm3, • <20% blastos, (LMMC I y LMMC II) • ó displasia, ó citopenias, citogenético anormal, monocitosis persistente • IPSS poco útil (sin citopenias significativas) • Mielodisplasia vs mieloproliferativo • LDH y linfocitosis: adversos • Esplenomegalia, serositis, infiltración cutánea, artritis, • Pocas (2%) mutaciones JAK2 V617F • Cariotipo anormal frec -7, peor pronóstico • Responden a agentes hipometilantes • t(5;12)= Imatinib

  11. ALTERACIONES CROMOSOMICAS EN MSD 1ºrios FRECUENCIA 40-70% del (5q) del (20q) -7 -y otras La mas frec +8 No balanceadas: t(1;17) t(5;17) Trans. Balanceadas: t(3;3) t(5;12) t(3;21) 1%

  12. 7q-/del 7 • SMD • AREB/AREB-T 30% • LMMC 20% • AR <5% • -LMA/SMD secundarios 66% • -LMA “de novo” 10% • Aumenta significativamente >60 años • myeloid leukemia suppressor gene en el segmento 7q22 múltiple genes en 7q22 -31.1 relacionados con leucemogénesis

  13. Síndrome 5q- • Anemia macrocítica • Trombocitosis • Leucopenia leve • Megacariocitos mononucleares • Deleción intersticial del(5q) incluyendo banda q31

  14. SMD-Fisiopatología: Mecanismos Epigenéticos Cromatina abierta Transcripción activa Cromatina condensada Transcripción inactiva M M M DNA metilado Histonas deacetiladas M M Islotes Cpg metilados Histonas acetiladas Histonas deacetiladas HDAC Histona deacetilasa Metiltransferasa de ADN La metilación del ADN puede silenciar genes supresores de tumor, como p 15, y contribuir a la progresión de la enfermedad Silverman, 2001.

  15. Sindromes Mielodisplásicos. Pronóstico Indice Pronostico Internacional Variable MO blastos Cariotipo citopenias 0 0.5 1 1.5 2 <5% Bueno 0/1 - Pobre 5-10% Intermedio 2/3 11-20 20-30 Score Pronostico Sv:Tpo a LA (en 25%) Bajo riesgo= 0 Intermedio I= 0.5-1 Intermedio II= 1.5-2 Alto riesgo= ≥2.5 5.7 a 3.5 a 1.2 a 0.4 a 9.4 a 3.3 a 1.1 a 0.2 a Greemberg BLOOD 1997

  16. IPSS: 926 pacientes sin tratamiento (Düsseldorf) Score % ptes Sobrevida media Bajo 20% 82 meses Int-1 30% 31 meses Int-2 20% 19 meses Alto 30% 8 meses Bajo Int-1 Int-2 Alto Meses Adaptado de Giogounidis A. EHA 2006

  17. OTROS SISTEMAS PRONOSTICOS WPSS:Incorpora como factor pronostico a subgrupo WHO, el requerimiento transfusional y cariotipo Grupo de riesgo: sv ½ LMA 2a 5a Muy bajo =0 103 0.0 0.06 Bajo =1 72 0.11 0.24 Intermedio =2 40 0.28 0.48 Alto =3-4 21 0.52 0.63 Muy alto = 5-6 12 0.79 1 Predice sobrevida v y evolucion a LA en cualquier momento de la evolucion Malcovati JCO 2007, ClinHO NA 2009

  18. EPO + G-CSF: IMPACTO EN LA SV Epo + G-CSF (n=123) vs no tto (n=237) Hb < 10 g/dl o requerimiento transfusional 48/123 (39%) rta eritroide 25/85 (29%) independencia de transfusiones Duración media de la rta 23 meses > SV con Epo + G-CSF (HR 0.61, P=0.002) La > SV se observa en el grupo con requerimiento transfusional < 2 U/mes (HR 0.44, P<0.001) < 2 U GR/mes ≥ 2 U GR/mes Jadersten et al. JCO 2008;26: 3607-3613

  19. Reemplazan a citidina en el ADN (y ARN) En dos “vueltas” de síntesis, el ADN “mula” atrapa a las DNMTs e impide su acción metilante La Azacitidina, que contiene ribosa se incorpora también a ARN (a través de la uridin citidin kinasa) Se “normalizan” genes silenciados Cáncer: MLH1 (mismatch repair gene), VHL (von Hippel-Lindau, p16/CDKN2A, BRCA1 SMD: p15, SOCS 1, HIC 1, SPH-1 DAP kinasa, y el gen de -catenina (5 q-) Citidina (normal), Azacitidina y Desoxiazacitidinamecanismos de acción citidina 5 Azacitidina Decitabine

  20. Azacitidina • Inhibidor de metiltransferasa • Aprobado FDA (2004) para todos los subtipos de SMD • AR o ARS con neutropenia o trombocitopenia, o dependiente de transfusiones • AREB (AREB-t) • LMMC • Dosis • 75 mg/m2 dia x 7 días cada 28

  21. AZA 001.Sobrevida Global 1.0 Mediana de seguimiento 21m Diferencia : 9.4 meses 0.9 0.8 0.7 50.8% 0.6 24.4 meses 0.5 15 meses 26.2% 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Log-Rank p=0.0001 HR = 0.58 [95% CI: 0.43, 0.77]Muertes: AZA = 82, CCR = 113 Sobrevida AZA CCR Meses Fenaux P et al. Lancet Oncology 2009;10:223-32

  22. “Aunque el 91% de las respuestas se produjeron los primeros por 6 ciclos, la continuación de azacitidina mejora de categoría en la respuesta en el 48% de los pacientes”

  23. Síndrome 5q- Lenalidomida. Respuestas citogenéticas en SMD • Anemia macrocítica • Trombocitosis • Leucopenia leve • Megacariocitos mononucleares • Deleción intersticial del(5q) incluyendo banda q31 Anomalía cromosómica #pts >50%resp Resp completa Del (5)(q31.1) 12 10 (83%) 9 (75%) Aislada 11 9 8 c/tri 21 1 1 1 Del (20)(q11.2) 2 0 0 t(1;22)(q21p11.2) 1 1 1 Otras* 5 0 0……………….. Total 20 11(55%) 10(50%) *Otras: +19, t(3;3), +8, -X, y complejas NEJM oct 5, 2006

  24. Lenalidomida, MDS libres de transfusiones NEJM oct 5, 2006

  25. Nutricionales Vit B12, fólico, Cu++ Anemia Aplástica Leucemia Mieloblástica SMD Sindromes mieloproliferativos Crónicos LMMC Respuesta a ATG según DR15 y CD59 89% • La respuesta al tto • Inmunosupresor: • Es mayor en • SMD con DR15+ • 2. Es mayor en las • SMD con fenotipo • PNH 48% 23% 17% DR15+ (14/29) DR15- (8/48) MSD CD59- (6/8) MSD CD59+ (8/30)

  26. SMD: Algoritmo terapéutico IPSS bajo o Int 1 Cariotipo del (5q) Otros Epo sérica /requerimiento transfusional lenalidomida Score 0-1 Score 2 talidomida 5-Aza decitabina lenalidomida quelantes* GAL ± CSAº rEpo ± G-CSF * > 20 U GR/año º SMD hipoplásico/HLA DR15+

  27. Mutaciones de TET2 en SMD

  28. SMD: Algoritmo terapéutico IPSS alto o Int 2 Elegible para trasplante ? SI NO Trasplante alogénico Terapia de soporte Quimioterapia símil LMA 5-Aza decitabina

  29. Survival after HLA-identical Sibling Donor Transplants for ALL, Age ≥ 20 years, 2001-2011

  30. Survival after Unrelated Donor Transplants for ALL, Age ≥ 20 Years, 2001-2011

  31. SMD y Trasplante de progenitores hematopoyéticos alogénico • El trasplante sigue siendo la ùnica opciòn potencialmente curativa . • En todo paciente con Dx de SMD con IPSS int-2 y alto, debe estudiarse HLA y posibles donantes y definir estrategia terapeùtica.

  32. Mielodisplasias. Síntesis • Enfermedades de la hematopoyesis que resultan en eritropoyesis ineficaz (citopenias) y/o progresión a leucemia aguda (blastos) • Prevalentes en la población adultos >60 años • Displasia uni o multilineal • Requerimiento transfusional • Alteraciones citogenéticas (predominante deleciones) • Alteraciones epigenéticas (hipermetilación de genes supresores/reguladores) • Respuesta a agentes estimulantes eritropoyéticos, hipometilantes, inmunomoduladores, inmunosupresores • Algunas mutaciones predicen la respuesta a diferentes agentes • Trasplante de médula ósea.

  33. LEUCEMIAS AGUDAS CLASIFICACION

  34. LEUCEMIA AGUDA Definición.- • Enfermedad neoplásica de la medula ósea que afecta un clon de células hematopoyéticas, que se caracteriza por una proliferación desordenada de estas células en la médula ósea, el desplazamiento de los elementos medulares normales y la infiltración del resto de los órganos de la economía.

  35. LEUCEMIA AGUDA CLASIFICACIÓN • DE ACUERDO A LA EVOLUCIÓN • AGUDAS • CRÓNICAS • DE ACUERDO AL ORIGEN CELULAR • LINFOCÍTICA • GRANULOCÍTICA

  36. LEUCEMIA AGUDA Factores predisponentes.-(1) • Etiología desconocida • De origen clonal • Posiblemente multifactorial: • Expresión de oncogénes • MLL, MYC, ABL, BCL-2, RAS • Formación de génes quiméricos • BCR/ABL (LAL o LGC) • PML/RAR-alfa (LAM-M3) • AML1/ETO (LAM) Factores predisponentes.-(2) • Exposición a derivados del benceno. • Exposición a radiaciones ionizantes. • Exposición a agentes alquilantes. • Virus • Retrovirus (HTLV-I, HTLV-II) • Alteraciones genéticas • Síndrome de Down • Anemia de Fanconi

  37. DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO CLASIFICACIÓN • ALTERACIÓN • SERIE BLANCA • SERIE ROJA • SERIE PLAQUETARIA • DEMOSTRACIÓN DE BLASTOS EN SANGRE O MÉDULA ÓSEA

  38. LEUCEMIA AGUDA CUADRO CLINICO(1)

  39. LEUCEMIA AGUDACUADRO CLINICO(2)

  40. LEUCEMIA AGUDA LABORATORIO • Anemia 90% • Leucocitosis 50-60% • Trombocitopenia 90% • Blastos circulantes

  41. Leucemia Aguda, púrpura cutánea y manchas de Roth

  42. Leucemia monocítica. Infiltrado de encías

  43. LMA, infiltrados cutáneos • Frecuencia: 10% • violáceas, sobreelevadas, no dolorosas, en ocasiones diseminadas

  44. Leucemia aguda, Sindrome de Sweet • Dermatosis neutrofílica aguda • paraneoplásica • probablemente mediada por citokinas • es independiente del n° de leucocitos • se presenta en otras enfermedades (LLA linfoproliferativos

  45. LLA. Infiltrado testicular • Rara: 1-2% al inicio • 10-15% en las recaídas • infiltración intersticial predominante

  46. LLA, infiltración de SNC <5% de los niños, 10-15% de los adultos al inicio. 30% de las recaídas Meiningea, base de cráneo Parálisis de nervios craneanos: VII, III, IV y VIII. Método: punción lumbar y citocentrifugación, citomrtría de flujo de LCR

  47. LLA, tumor mediastinal

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