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LEUCEMIAS AGUDAS Y CRONICAS

LEUCEMIAS AGUDAS Y CRONICAS. FISIOPATOLOGIA. Enfermedades Hematológicas Malignas. Leucemias Linfoides Agudas Linfoides Desordenes Linfoides Crónicos Leucemias Mieloides Agudas Mieloides Desordenes Mieloideos Crónicos. DESORDENES MIELOIDES CRONICOS. Síndromes Mielodisplásicos

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LEUCEMIAS AGUDAS Y CRONICAS

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  1. LEUCEMIAS AGUDAS Y CRONICAS FISIOPATOLOGIA

  2. Enfermedades Hematológicas Malignas Leucemias Linfoides Agudas Linfoides Desordenes Linfoides Crónicos Leucemias Mieloides Agudas Mieloides Desordenes Mieloideos Crónicos

  3. DESORDENES MIELOIDES CRONICOS • Síndromes Mielodisplásicos • Enfermedades Mieloproliferativas/Mielodisplásicas • Síndromes Mieloproliferativos Crónicos

  4. Síndromes Mieloproliferativos Crónicos • Leucemia Mieloide Crónica • Policitemia Vera • Mielofibrosis con Metaplasia Mieloide • Trombocitemia Esencial • Enf. Mieloproliferativa Crónica, no Clasificable

  5. Leucemia Mieloide Crónica

  6. Leucemia Mieloide CrónicaIntroducción • Enf clonal de las células progenitoras hematopoyéticas Compromete líneas -Mieloide -Monocítica -Megacaricítica -Eritroide -Linfoide • Representa el 15% de todas las leucemias del adulto • Incidencia de 1 a 2 casos por 100.000 habitantes por año • Edad al diag de 45 a 55 años, pero puede observarse a culquier edad, inclusive en niños • El unico agente ambiental asociado con LMC es la exposición a excesiva radiación ionizante • 66 casos por 100.000 hab por año en Japon entre 1950-55

  7. Leucemia Mieloide CrónicaCitogenética • Cromosoma Filadelfia • Acortamiento del brazo largo del cromosoma 22 (22q-) • Es el producto de la translocación t(9;22)(q34;q11) • Esta traslocación origina dos nuevos genes: el BCR/ABL sobre el cromosoma 22 y su recíproco ABL/BCR sobre el cromosoma 9 • La proteina de fusión BCR/ABL tiene actividad de tirosina quinasa, responsable de la leucemogénesis • Según el sitio de ruptura en el gen BCR se obtienen proteinas quiméricas de 190, 210 y 230 Kd

  8. LMC Clínica y Diagnóstico Fase Crónica Fase Acelerada Crisis Blástica

  9. LMC Clínica y DiagnósticoFase Crónica Clínica: Fatiga, anorexia, perdida de peso, plenitud gastrica, esplenomegalia, hepatomegalia. Sangre periférica: leucocitosis neutrofílica (>25.000), con predominio de mielocítos y neutrofilos maduros. Blastos 1% a 3%, eosinofilia, basofilia, trombocitosis (> 500.000), FAL , hiperuricemia, B12 sérica y LDH elevadas. MO: hipercelularidad, disminución de tejido adiposo, aumento de la relación M/E (10-30/1), escasos blastos, predominio de mielocitos y metamielocitos. Blastos + PM < 10% celularidad total. Leve aumento de fibras de reticulina .

  10. LMC Clínica y DiagnósticoFase Acelerada • Fiebre, dolores óseos, sudores nocturnos • Esplenomegalia progresiva resistente a la quimioterapia • Aumento del score FAL • Anemia, trombocitopenia (<100.000) y leucocitosis resistentes a la quimioterapia. • Trombocitosis inexplicable. Basofilia >20% • Blastos en S/P o MO entre 10% a 20% • Blastos + promielocitos en MO > 30% • Anomalías citogenéticas adicionales

  11. LMC Clínica y DiagnósticoCrisis Blástica Se define por la presencia de >30% de blastos en S/P o MO Medulares Pueden ser: Esplenica Extramedulares Ganglionar 50% Mieloides 25% Linfoides

  12. LMC Tratamiento • De las complicaciones • Específico

  13. LMC Tratamiento De las complicaciones • Hiperleucocitosis: > 100.000 Leucoferesis Hidroxiurea ( la mortalidad por leucostasis y los eventos cerebrovasculares) • Esplenomegalia masiva. Esplenectomia (en caso de malestar físico)

  14. Tratamiento Objetivos • 1- Controlar las manifestaciones hematológicas de la enfermedad. • 2- Prevenir la progresión de la enfermedad a una crisis blastica, y por lo tanto prolongar la sobrevida. (la supresión del clon ph+ debe ser el objetivo de toda estrategia terapéutica)

  15. LMC TratamientoEspecífico • Busulfan • Hidroxiurea • INF-. 3 MU 3 veces por semana 5 MU/m2 diarios • INF-/Ara C • Imatinib (Glivec) 400-600 mg/día • Trasplante Autólogo de Médula Osea • Trasplante Alogeneico de Médula Osea

  16. Criterios de Respuesta al Tratamiento • Respueta Hematológica Completa: Normalización completa de los recuentos periféricos. (Bcos <10.000; Plaq. < 450.000) No células inmaduras en sangre periférica. Ausencia de todos los sintomas y signos de la enfermedad, incluyendo la esplenomegalia

  17. Criterios de respuesta al Tratamineto • Respuesta Citogenética Completa: Cromosoma Ph ausente en todas las metafases • Respuesta Citogenética Parcial: Cromosoma Ph en 1% a 34% de las metafases • Respuesta Citogenética Menor: Cromosoma Ph en 35% al 90% de las metafases La respuesta citogenética mayor incluye a la respuesta completa y a la parcial (Ph < 35%)

  18. Criterios de respuesta al Tratamineto Biológica o Molecular Completa: sin evidencias de transcripciones Bcr-Abl Parcial: con evidencias de enfermedad residual Respuesta Molecular Mayor (RMM): reducción > 3 log en Bcr/Abl mRNA

  19. LMC Tratamiento • Busulfan • Hidroxiurea Pueden inducir respuesta hematológica en el 70% de los pacientes. Pero niguno induce respuesta citogenética.( supresión del clon con cromosoma Ph+) Hidroxiurea tiene con respecto al Busulfan > duración de la Fase Crónica 47 vs 37 meses > sobrevida global 58 vs 45 meses Menor toxicidad.

  20. LMC Tratamiento INF-A Respuesta Hematológica Completa: 70% - 80% de los pacientes Respuesta Citogenética: 50% – 60% Mayor: 30%- 40% Completa: 20% - 25% Los pacientes que logran una respuesta citogenética mayor tendrian una ventaja significativa en la sobrevida con 80% a 90% de los pacientes con vida a los 6 y 7 años

  21. LMC Tratamiento INF-A + Cytarabina • INF-A 5MU/m2 + bajas dosis cytarabina intermitente (20 mg/m2 día por 10 días mensualmente). > RHC a los 6 meses 66% vs 50% > RCG a los 12 meses: Total 61% vs 50% Mayor 38% vs 26% > Sobrevida a 5 años: 70% vs 60%

  22. LMC Tratamiento INF-A + Cytarabina • INF-A 5MU/m2 + bajas dosis cytarabina diarias (10 mg/día). > Respuesta Citogenética: Total 74% Mayor 50% Asociado a menos complicaciones gastrointestinales ( mucositis, diarreas) y menos interrupciones por mielosupresión.

  23. Protein Kinasas como blancos terapeuticos Las protein kinasas son enzimas que transfieren fosfatos del Adenosin Trifosfato (ATP) a aminoácidos específicos de proteinas sustratos. La fosforilación de estas proteinas lleva a la activación de caminos de señalización/transducción, los cuales tienen un rol crítico en una variedad de procesos biológicos, incluidos el crecimiento, la diferenciación y la muerte celular. Varias protein kinasas estan desrreguladas o sobreexpresadas en neoplasias de humanos siendo un blanco atractivo para una inhibición farmacológica selectiva. La mas extensamente estudiada es la tirosin kinasa BCR/ABL de la LMC

  24. BCR/ABL Sobre-expresión del RAS lleva a alteraciones en señales de transducción en las stem cells provocando mitosis anormales y expanción neoplásica. Reduce la adhesión celular al estroma,alterando señales de membrana mediadas por moléculas de citoadhesión, lo que permite que los progenitores mieloides se mantengan mas tiempo en fase de proliferación antes de ir a la diferenciación. Disminuye la respuesta celular al estímulo apoptótico, proveyéndole mayor sobrevida al clon leucémico

  25. LMC Tratamiento Imatinib (STI571) Es un inhibidor potente de la ABL Tirosin Kinasa La proteina BCR-ABL es el blanco ideal para el Imatinib, ya que esta mutación esta presente en casi todos los pacientes con LMC y su actividad de tirosín kinasa es esencial en la habilidad de inducir leucemia. El Imatinib especificamente inhibe o mata a las lineas mieloides en proliferación que contienen BCR-Abl, pero es minimamente peligroso para las células normales.

  26. LMC Tratamiento Imatinib (Glivec) Estudio randomizado 1106 pacientes (553 imatinib y 553 INF-A + dosis bajas Ara-C). A 18 meses RCG Mayor: 87,1% vs 34,7% RCG Completa: 76,2% vs 14,5% Sobrevida libre de progresión a fase acelerada o crisis blástica 96,7% vs 91,5%

  27. Resistencia Primaria National Comprehensive Cancer Network Falla en Lograr: Respuesta Hematológica Completa: a los 3 meses Respuesta Citogenética: a los 6 meses Respuesta Citogenética Parcial: a los 12 meses Respuesta Citogenética Completa: a los 18 meses

  28. Imatinib mesilato Inhibidor de la proteína tirosina-kinasa Resp.Hematológica Completa: 95,3% RC Mayor 85,2% Citogenética Completa 73,8% Citogenética Parcial 11,4%

  29. Mecanismos de Resistencia Dependientes del Bcr/Abl: Se provocan puntos de mutación en el dominio Abl de la proteina de fusión Bcr/Abl. Se documentaron mas de 90 puntos de resistencia en 4 regiones principales: ATP-binding loop (P-loop) Contact site (T315 y F317) SH2 binding site A-loop Independientes del Bcr/Abl:Src family kinasas (SFKs) regulan la proliferación y sobrevida celular por un patron de señales independiente del Bcr/Abl

  30. Opciones terapeuticas ante la falla del Imatinib Altas dosis de Imatinib:800 mg/día. ( en casos de amplificación o sobreexpresión del Bcr/Abl) Dasatinib:es un potente inhibidor dual de kinasas Bcr-Abl/Src. No actua sobre la mutación T315I Nilotinib:es efectivo contra las mutaciones Abl kinasas exepto la T315I.

  31. LMC Tratamiento Trasplante Autólogo de Médula Osea Fundamento: algunos investigadores demostraron la coexistencia de precursores hematopoyéticos normales con Ph+ en la MO y Sp de pacientes con LMC. Criopreservación con purga in vitro o in vivo. Criopreservación en fase crónica para reinfundir en aceleración.

  32. LMCRol del Trasplante de Precursores Hematopoyéticos • El Trasplante Alogénico de Médula Osea seria el tratamiento de elección en pacientes menores de 40 años, que tengan un donante histoidéntico relacionado. • Estos resultados estan determinados por varios factores: Edad del paciente Intervalo del diag al trasplante Grado de hitocompatibilidad Fase de la enfermedad

  33. IBMTR LMC Fase Crónica Probabilidad de sobrevida a los 3 años Donante hermano HLA identico 69±2% trasplante antes del año 57±3% trasplante después del año Donante no relacionado (alta incidencia de GVHD y MRT) 54±5% trasplante antes del año 46±3% trasplante después del año

  34. CLASIFICACION OMS , NEOPLASIAS LINFOIDES • Neoplasias Células T y NK • I. Neoplasias de Precursores T - Linfoma/ Leucemia Linfoblástico de precursores T • II. Neoplasias de células T y NK periféricas (maduras) - Leucemia prolinfocítica T - Leucemia linfocítica de células T granulares - Leucemia agresiva de células NK - Linfoma/ leucemia T del Adulto (HTLVI +) - Linfoma de células T/NK extranodal, de tipo nasal - Linfoma de células T asociado a enteropatía - Linfoma T gamma-delta Hepatoesplénico - Linfoma de células T subcutáneo tipo paniculítis - Micosis Fungoides/Sezary - Linfoma anaplástico de células grandes, T/Nulas CD 30 +, primario cutáneo - Linfoma T Periférico no especificado - Linfoma Angioinmunoblástico de células T - Linfoma anaplástico de células grandes, T/Nulas CD 30 +,primario sistémico • Neoplasia Células B • I. Neoplasia de precursores de células B: - Linfoma/ Leucemia Linfoblástico de precursores B • II. Neoplasia de células B periféricas (maduras). - LLC B/ linfoma linfocítico de células pequeñas - Leucemia Prolinfocitica - Linfoma linfoplasmocitico - Linfoma de la zona marginal esplénica. (con o sin linfocitos vellosos ) - Leucemia de Células Vellosas - Plasmocitoma/Mieloma de células plasmáticas - Linfoma células B Zona Marginal Extranodal (Linfoma de MALT) - Linfoma células B Zona Marginal Nodal (con o sin células B monocitoides) - Linfoma Folicular - Linfoma de células del Manto - Linfoma Difuso de Celulas Grandes B - Primario Mediastinal - Primario Intravascular - Primario de efusión o de cavidades - Rico en células T e Histiocitos • Linfoma Burkitt/ tipo Burkitt

  35. Leucemias Crónicas Linfoides • Linaje B • Leucemia Linfática Crónica (LLC) • Leucémia Prolinfocítica B (LPL-B) • Leucemia de células Vellosas (LCV) • Linaje T • Leucemia Prolinfocítica T (LPL-T) • Leucemia Linfocítica de Células T Granulares • Leucemia Agresiva de Células NK • Leucemia/linfoma T del Adulto HTLV1+

  36. LLC Introducción • Es una neoplasia hematológica que se caracteriza por la proliferación y acumulación de linfocitos bastante maduros en: • Sangre periférica • Médula ósea • Ganglios Linfáticos • Bazo • Higado • Otros organos

  37. LLC Introducción • La LLC es frecuentemente descripta como una enfermedad indolente pero no es asi para al menos el 50% de los pacientes. • Las curvas de sobrevida muestran que muchos pacientes mueren temprano, y la falta de plateau, que la enfermedad usualmente no se cura. • La sobrevida promedio es de 6 años.

  38. LLC Sintomas de Presentación • Linfadenopatias (87%) • Esplenomegalia (54%) • Hepatomegalia (14%) • Anemia Hemolítica Coombs + (10%) • Hipogammaglobulinemia (10%) • Hipergammaglobulinemia o aun gammopatia monoclonal (15%)

  39. LLC Diagnóstico • Linfocitosis en S/P: > 5.000 (NCIWG) > 10.000 (IWCLL) • Duración de la linfocitosis > 2 meses • MO infiltración > 30% linfocitos de aspecto maduro. • Inmunomarcación: 95% de los casos B CD 5+; CD 19+; CD 23+; CD 22 debil; CD 20 debil; SmIg debil; FMC7 neg

  40. Factores Pronósticos Edad ? Pacientes añosos tienen peor pronóstico que los jóvenes Cuando se excluyen las causas de muerte no relacionadas a LLC, los pacientes jovenes (< 50 años) no tienen mejor sobrevida que los viejos. La sobrevida media de los menores de 50 años, que corresponden al 5-7% de los pacientes, es al menos 20 años mas corta que en los grupos control. Sexo Las mujeres tienen mejor pronóstico que los hombres

  41. Factores Pronósticos Estadificación Clínica, Binet

  42. Factores Pronósticos Estadificación Clínica, Rai

  43. Factores Pronósticos • Tiempo de duplicación linfocitaria < 12 meses vs > 12 meses • Patrón de infiltración en Médula Osea: Infitración difusa: peor pronóstico Infiltración No difusa (nodular, intersticial o mixto) mejor pronóstico

  44. La estadificación clínica no permite predecir si va haber y que tan rápida será la progresión de la enfermedad en un paciente diagnosticado en estadio temprano. • Dado que 80% se diagnostica en estadios tempranos de la enfermedad, hay una necesidad en identificar marcadores que ayuden a redefinir estos individuos.

  45. LLCNuevos Factores Pronósticos • IgVH Genes Mutation: Mutación de los genes de los segmentos variable de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas. • Citogenéticos por FISH • CD38 • Zap-70

  46. IgVH Gene Mutations • Sobrevida media (desde el diagnóstico de LLC) Grupo Mutado 20 + años Grupo sin mutar 9 años La Mutación IgVH no esta disponible a la clínica, esta aún en el area de investigación.

  47. Pronóstico en LLC y expresión de CD38 • CD 38 no expresado Sobrevida 20 + años • CD 38 expresado Sobrevida 10 años

  48. Pronóstico en LLC y expresión de ZAP-70 ZAP-70 es una tyrosin-fosfoproteina de 70 kDa ZAP-70 Positivo: Se correlaciona fuertemente con IgVH no mutada (CD 38 positivo) ZAP- 70 Negativo: Se correlaciona fuertemente con la mutación de la IgVH (CD 38 negativo)

  49. Citogenético por FISH • Tiempo medio de sobrevida en LLC por FISH

  50. LLC Factores de Alto Riesgo • 1. Expresión CD38+ > 30% linfocitos • 2. Expresión ZAP 70 en > 30% de linfocitos • 3. No mutación de IgVH gene • 4. Anormalidades citogenéticas de alto riesgo (11q- ; 17p-) • 5. Rai estadio 3 o 4. Binet estadio C • 6. Tiempo de duplicación linfocitaria < 12 meses • 7. Beta-2 microglobulina elevada • 8. Timidin Kinasa sérica elevada • 9. Transformación a células grandes (Sind. Richter)

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