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ACTUALIZACIÓN SOBRE NEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero 2005

ACTUALIZACIÓN SOBRE NEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero 2005 Noviembre 2010. Ximena Páez Facultad Medicina ULA. I. INTRODUCCIÓN II. PATOGENIA MOLECULAR III . ENF. NEURODEGENERATIVAS con enfoque en la Enf. de Alzheimer

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ACTUALIZACIÓN SOBRE NEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero 2005

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  1. ACTUALIZACIÓN SOBRE NEURODEGENERACIÓN Laboratorio de Fisiología de la Conducta Febrero 2005 Noviembre 2010 Ximena Páez Facultad Medicina ULA

  2. I. INTRODUCCIÓN • II. PATOGENIA MOLECULAR • III. ENF. NEURODEGENERATIVAS • con enfoque en la Enf. de Alzheimer • FUTURO EN PREVENCIÓN, • DIAGNÓSTICO YTERAPÉUTICA X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  3. Preámbulo • Translational Research • Impacto de la investigación • Grandes avances hoy • Futuro X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  4. Translational Research Translational Science Medicine X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  5. Translational Research “Investigación médica que tiene que ver con facilitar la aplicación práctica de descubrimientos científicos al desarrollo e implementación de nuevos modos de prevenir, diagnosticar y tratar enfermedades” Usado primera vez en 1986. Merriam-Webster Dictionary X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  6. Siglo XXI- Del mesón de laboratorio a la cama del paciente… X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  7. Impacto… Neurodegeneration: 14.900.000 entradas Alzheimer’s Disease: 5.870.000 entradas !! Neurodegeneration Artículos revisión 10 años 4.114 5 “ 2.341 3 “ 1.455 1 “ 437 Alzheimer Disease Artículos 10 años 30.449 5 “ 16.563 3 “ 10.158 1 “ 3.217 Entrez-Pubmed 24/10/2010 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  8. Grandes Avances desde 2005… Genomics- Proteomics Marcadores biológicos Redefinición de Enf. Neurodegenerativas X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  9. Genomics “Una rama de la biotecnología concerniente: con la aplicación de técnicas de genética y biología molecular al mapeo genético y secuenciación de ADN de un conjunto de genes o los genomas completos de organismos seleccionados; con la organización de los resultados en bases de datos; y con aplicaciones de los datos (como en medicina y biología).” Usado primera vez en 1987. Merriam-Webster Dictionary X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 http://csbl.bmb.uga.edu/Wpictures/genomics.jpg

  10. Proteomics “Rama de la biotecnología concerniente: con la aplicación de técnicas de biología molecular, bioquímica y genética para analizar la estructura, función e interacciones de las proteínas codificadas por genes de una célula, tejido u organismo particular; con la organización de la información en bases de datos; y con aplicaciones de los datos” Usado primera vez en 1997. Merriam-Webster Dictionary X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 http://www.visualcomplexity.com/vc/images/84_big01.jpg

  11. Marcadores de enfermedad X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  12. Agosto 2010… “Diagnosis-independent Alzheimer disease biomarker signature in cognitively normal elderly people.” Geert De Meyer et al (13) Arch Neurol 2010; 67:949-56. Identificación de patrones de biomarcadores para Enf. Alzheimer (AD) en LCR, independientemente de la información clínica X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  13. Medición de amiloide beta (Ab) en LCR de: sujetos normales, con deterioro cognitivo leve (DCL) y con AD, sin identificarlos 68% Corte: 188pg/ml Ab1-42 AD signature: rojo; saludable: azul Geert De Meyer et al (13) Arch Neurol 2010; 67:949-56. X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  14. Medición de Aben LCR de sujetos identificados normales, con DCL y con AD NORMAL 114 DCL 196 AD 100 73% 90% 39% AD signature: rojo; saludable: azul Geert De Meyer et al (13) Arch Neurol 2010; 67:949-56. DCL: deterioro cognitivo leve (MCI) X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  15. Deterioro cognitivo leve (DCL) (MCI en inglés) Déficit cognitivo intelectual (pensar, recordar, razonar) que no deteriora la habilidad para la vida diaria X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  16. Combinación de medición de Ab y proteína tau fosforilada en LCR de sujetos identificados normales, con DCL y con AD NORMAL (114) DCL (196) AD (100) 90% 36% 72% Combined AD signature: rojo; saludable: verde DCL: deterioro cognitivo leve Geert De Meyer et al (13) Arch Neurol 2010; 67:949-56. X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  17. Seguimiento de medición de amiloide b1-42 y proteína tau181fosforilada en LCR de sujetos identificados normales, con DCL y con AD DCL DCL DCL: deterioro cognitivo leve Geert De Meyer et al (13) Arch Neurol 2010; 67:949-56. X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  18. AD signatureenLCR Ab1-42: bajo Tau181P: alto Parece ser inicial Parece ser secundario 36% de sujetos normales tienen esta marca!!! y con 6.88 más chance de ser portadores del alelo gen APOE e4 La reducción de Ab-42 produce declinación cognitiva antes del aumento de tau X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  19. La patología AD es activa mucho más temprano de lo que se pensaba!! Geert De Meyer et al (13) Arch Neurol 2010; 67:949-56. X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  20. Placas Ab y Ovillos neurofibrilares Tau Neurona con ovillos Microglia Ab42 Tau, tau fosforilada R.J. Perrion et al. Multimodal techniques for diagnosis and prognosis of Alzheimer Disease. Nature 461, 916-922, 2009 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  21. Marcadores en LCR tau/Ab1-42 tau Ab1-42 80% normales 30% normales R.J. Perrion et al. Multimodal techniques for diagnosis and prognosis of Alzheimer Disease. Nature 461, 916-922, 2009 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  22. X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010 Integridad neuronal 10-15 años Comienzo demencia Placas amiloide Ovillos No síntomas Biomarcadores R.J. Perrin et al. Multimodal techniques for diagnosis and prognosis of Alzheimer’s Disease. Nature 461, 916-922, 2009

  23. Septiembre 2010… Biomarcadores en LCR para discriminar entre demencias James Galvin 135th Annual Meeting American Neurological Association • Ab1-42: bajo en AD • sinucleina: baja en Demencia Cuerpos de Lewy X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  24. Septiembre 2010 135th annual meeting American Neurological Association Biomarcadores en LCR para discriminar demencias James Galvin Ab1-42 bajo: Identificó 88% de pacientes AD a sinucleina baja: Identificó 77% de pacientes Demencia Cuerpos de Lewy X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  25. Recomendación de hacer punciones lumbares en sanos… Debate… • Pacientes que tienen dilema diagnóstico • Pacientes que entran a ensayos clínicos A. N. Wilner* Alzheimer’s CSF Test:useful or useless? www.medscape.con/viewarticle/730235 * neurólogo hospitalista X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  26. Marcadores en imágenes y la clínica International Conference on Alzheimer Disease 2009 • Estudio Dublín • Diagnóstico temprano AD 94% • Pobre test memoria episódica • MRI Reducción volumen hipocampo M. Ewers et al. • Estudio Berkeley • Predice conversión DCL a AD • Pobre test memoria episódica • PET (FDG) Reducción metabolismo glucosa 15 veces más chance AD en 2 años S.M. Landau et al. X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  27. Marcadores en imágenes y la clínica International Conference on Alzheimer Disease 2009 • Estudio New York • Diagnóstico AD más preciso • Pobre test memoria episódica • Reducción regional metabolismo • glucosa hipocampo PET (FDG) D.C. Matthews et al. X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  28. Memoria… • Memoria Explícita o Declarativa • Episódica • Eventos autobiográficos • (tiempos, lugares, emociones) • Esta es la que se afecta en demencia • Semántica • Conocimientos no relacionados con • la experiencia propia • Ej: conocer datos de historia • Memoria Implícita o de Trabajo • Saber cómo hacer cosas • Ej: montar bicicleta X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  29. Marcadores de Proteínas Anormales en Imágenes • Marcador PiB • molécula enlaza • placas de amiloide • Marcador FDDNP • molécula enlaza • placas y ovillos X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  30. PET MARCAJE DE PLACAS DE AMILOIDE CON PITTSBURG COMPOUND B (PiB) PiB colorante modificado de tioflavina T con gran afinidad por amiloide Isótopos C11 y F18 C. Mathis y W. Klunt University of Pittsburg 2004 http://www.medscape.com/features/slideshow/alzheimers/ X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  31. PET MARCAJE DE PLACAS DE AMILOIDE CON PITTSBURG COMPOUND B (PiB) DCL- DCL+ DCL: deterioro cognitivo leve University of Pittsburg Amyloid Imaging Group Pinpointing plaques with PiB Nature Medicine 12: 753, 2006. No hay marcadores para tau ni para sinucleina X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  32. PET MARCAJE de PLACAS DE AMILOIDE con PiB y de Transportadores Vesículas Monoaminérgicas Demencia Cuerpos de Lewy Demencia frontotemporal Alzheimer PiBcolorante con gran afinidad por amiloide Enlace PiBC11 Depósito amiloide DTBZ se une a transportador vesicular de monoaminas tipo2 (VMAT2) vesículas presinápticas Enlace DTBZC11 Proyecciones DA nigro- estriales PiB Normal DTBZ Disminución severa PiBNormal DTBZ Disminución leve PiB Aumento DTBZ Normal X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  33. PET-PiB Sujetos cognitivamente normales PiB positivos >0.16 BajoAb R.J. Perrin et al. Multimodal techniques for diagnosis and prognosis of Alzheimer’s Disease Nature 461, 916-922,2009 PiB enlace potencial corteza cerebral PiB enlace potencial corteza cerebelar X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  34. Marcadores de Proteínas Anormales en Imágenes “PET of brain amyloid and Tau in mild cognitive impairment” Gary W. Small et al. NEJM 2006; 355: 2652-63 • Marcador FDDNP • molécula que enlaza placas • de amiloide y ovillos de tau • PET -FDG metabolismo • glucosa • MRI para estudio anatómico X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  35. PET-FDDNP AD Control DCL parietal temporal SEGUIMIENTO MUY ALTO FDDNP BASE BAJO FDDNP SEGUIMIENTO BAJO FDDNP BASE ALTO FDDNP Gary W. Small et al. NEJM 2006 355:2652-63 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  36. DCI AD Control MRI Morfología PET-FDG Metabolismo glucosa Sin alteraciones Alta captación glucosa Alteraciones Baja captación glucosa Severas alteraciones Muy baja captación glucosa Gary W. Small et al. NEJM 2006 355: 2652-63 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  37. PET FDDNP Tau ovillos neurofibrilares Amiloide placas parietal AD temporal Inmunohistoquímica autopsia Gary W. Small et al. NEJM 2006 355: 2652-63 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  38. Cerebro Alzheimer Frontal Cantidad de amiloide depositado PET-PiB Medial Lateral MRI Cuanti- tativo Grado de atrofia Regional Hipo- metabolismo PET-FDG Actividad normal en el área R.J. Perrin et al. Multimodal techniques for diagnosis and prognosis of Alzheimer’s Disease Nature 461, 916-922,2009 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  39. PET-PiB: marcaje de placas PET-FDDNP: marcaje de placas y ovillos PET-FDG: metabolismo de glucosa MRI: cambios anatómicos X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  40. Redefinición de la enfermedad X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  41. Uso de Biomarcadores de AD dan evidencia en vivo de la enfermedad International Working Group for New Research Criteria for the Diagnosis of AD Revisión urgente de la definición de la enfermedad de Alzheimer y otras relacionadas Considerar a AD entidad clínica y sintomática que comprende fases de predemencia y demencia Bruno Debois et al. Lancet Neurology 2010; 9:1118-27 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  42. Sale este mes en Lancet… Nuevos criterios diagnósticos para Enfermedad de Alzheimer Deterioro episódico de la memoria + Marcadores biológicos en imágenes PET, MRI o en LCR Ya no se requiere que haya demencia evidente para hacer el diagnóstico Bruno Debois et al. Lancet Neurology 2010; 9:1118-27 On line en octubre 2010 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  43. Tipos Típico: déficit progresivo y significante de memoria episódica, más uno o más marcadores biológicos AD Atípico: trastornos del lenguaje, más uno o más marcadores biológicos AD Enf. Alzheimer Estadios Predemencia: pérdida memoria episódica no afecta vida diaria Biomarcadores cambios patológicos AD Demencia: síntomas cognitivos severos afectan vida social e instrumental diaria Biomarcadores evidentes X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  44. Utilidad de definición!!! Aplicación potencial a ensayos clínicos de drogas modificadoras de enfermedad a individuos en etapas presintomáticas para retardar el comienzo… Aun con cautela… X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  45. Futuro • Buscar drogas modificadoras de • enfermedad • Ensayos clínicos uso de biomarcadores • “ teragnósticos” • Evitar los obstáculos actuales X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  46. Futuro Drogas modificadoras del curso de la enfermedad • Buscar: • Inhibir producción de Ab • Inhibir agregación Ab • Inhibir toxicidad Ab • Aumentar limpieza Ab Droga útil • La que, • Reduzca alteraciones • anatomopatológicas • Produzca mejoría cognitiva Nature Medicine 16: 1218-22, 2010 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  47. Futuro • Ensayos clínicos uso de biomarcadores “teragnósticos” • Deberían reflejar el proceso patogénico central • de la enfermedad • No ser afectados con la droga del ensayo • Deben dar evidencia que la droga en ensayo • afecta la patofisiología subyacente y produce • efectos beneficiosos en la clínica The Herrenhausen Symposium On Neurodegeneration Seeon, Alemania, mayo 2010 Nature Medicine 16: 1218-22, 2010 X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  48. Evitar obstáculos actuales • Insuficiente conocimiento de mecanismos de enf. • Descubrir nuevos mecanismos de reparación en las enf. • Relación neuronas-glia-vasos • Identificación mutaciones genéticas GWAS • Fallas ensayos clínicos con drogas • Mejor trabajo conjunto academia - industria The Herrenhausen Symposium On Neurodegeneration Seeon, Alemania, mayo 2010 Nature Medicine 16: 1200, 2010. X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  49. A fin de que… Los descubrimientos en el laboratorio se traduzcan en nuevas drogas útiles para los pacientes X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

  50. I. INTRODUCCIÓN • II. PATOGENIA MOLECULAR • III. ENF. NEURODEGENERATIVAS • con enfoque a la Enfermedad de Alzheimer • FUTURO EN PREVENCIÓN, • DIAGNÓSTICO YTERAPÉUTICA X. Páez Fisiología Medicina ULA 2010

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