Productos Biofarmacéuticos

1. Productos Biofarmacéuticos Productos Biológicos y Biotecnológicos Nestor Annibali PhD

2. Proteínas Terapéuticas • Son las macromoléculas mas diversas y dinámicas de nuestro organismo. • Son esenciales en la catálisis de reacciones bioquímicas, formación de receptores y canales en membrana, dan soporte estructural a las células, transportan moléculas dentro y fuera de las células. • Existen unas 130 proteínas o péptidos aprobados por la FDA para uso clínico y muchas mas están en desarrollo.

3. Usos Terapéuticos • Proteína que reemplaza a otra que es deficiente o anormal (insulina, GH, Factor IX, Enzima Pancreática) • Proteína que potencia una vía metabólica existente (Erytropoyetina, Filgrastim, FSH, Interferon ß) • Proteína que provee una nueva función o actividad (Hyaluronidase, Lepirudin) • Proteína que interfiere con una molécula u organismo (Bevacizumab, Rituximab, Etanercept)

4. Aspectos Regulatorios • En USA, las proteínas y los péptidos son aprobados por la FDA como NDA ( New Drug Application, section 505) o como BLA (Biological Licence Application, section 351 PHA Public Health Service Act) • EMEA (UE):Similar Biological Medicinal Products (SBMP). CMPB

5. EMEA Marco Regulatorio • Cada producto biosimilar es analizado a través de Guías específicas para Biosimilares “caso por caso” • Guidelines on “Similar Biological Medicinal Products” • Guidelines on SBMP containing biotechnological-derived proteins as Active Substance • Quality issues • Non-Clinical and Clinical issues • Annex to guideline on SBMP • Adopción de ICH-Q5E como Guía de Comparabilidad

6. EMEA

7. EMEA Directivas • La eficacia y seguridad de un producto biotecnológico debe ser demostrada mediante ensayos clínicos • Esto se aplicará mediante una evaluación “caso por caso” • La profundidad de los estudios requeridos dependerá del producto, uso terapéutico, marcadores subrrogantes, experiencia clínica • La inmunogenicidad podría analizarse en estudios de fase IV (evaluación pos marketing)

8. Evaluación de Productos Proteicos • New Drugs • Productos Nuevos • Follow-on proteins products • Productos Biosimilares • Second-generation protein products • Biológicos de segunda generación • Major manufacturing changes • Cambios mayores en el proceso de producción

12. Venta de Productos por Clase Terapéutica

13. Características propias de los productos proteicos • Poseen estructuras químicas complejas • Son difíciles de caracterizar • La calidad esta estrechamente relacionada con el proceso de producción (producto = proceso ) Regulatorio • No se los puede considerar productos genéricos • La similaridad entre productos solo puede llevarse a cabo con ensayos de seguridad y eficacia

14. Biosimilares • Se refiere a proteínas y péptidos extraídos de fuentes naturales o producidos por biotecnología, similares a productos que ya han sido aprobados, de los cuales se toman aquellos conocimientos científicos de seguridad y eficacia como datos confiables • Dos productos serán considerados biosimilares si se demuestra que ambos tienen el mismo principio activo, misma forma farmacéutica y se demuestra que son terapéuticamente equivalentes

15. Estructura Química • De acuerdo a su estructura, poseen un rango de similaridad que puede ser: • idénticos al producto original (algunos péptidos) • muy similares (algunas prot. recombinantes) • similares en términos generales (algunos productos naturales).

16. Características del Producto que Condicionarán al Método de Producción • Propiedades fisicoquímicas de la molécula • Peso molecular (alto PM, bajo PM) • Estructura (monómero, oligómeros, puentes disulfuro) • Glicosilación, acetilación, fosforilación • Volumen de Producción

17. Características del Producto que Condicionarán al Método de Manufactura • Sistema de Expresión • Bacterias, levaduras, cultivo de células • Sistema de separación • centrifiufación, filtración, ultrafiltración • Downstream • captura, purificación, polishing

18. Caracterización del Sistema de Expresión • Construcción genética y vector de expresión • Método de transformación o transfección empleado • Criterio de amplificación génica y sistema de selección de los clones o cepas productoras • Estabilidad • Número de copia

19. SALIDA AIRE Ácido Ácido Base Base OXIGENO DISUELTO pH TEMPERATURA Agua caliente Agua fría AIRE ESTERIL

20. Procedimientos Downstream • Captura • Paso Intermedio • Eliminación de contaminantes industriales • Eliminación de impurezas relacionadas • Paso Final (Polishing) • Plan Maestro de Validación

21. Búsqueda de Estándares Relevantes • Demostrar la integridad y consistencia del proceso productivo • Desarrollar indicadores de calidad basados en mediciones cualitativas y cuantitativas para cada una de las etapas del proceso de manufactura • Demostrar la consistencia del producto con estándares de referencia apropiados y mediante el desarrollo de estándares de calidad internos

22. Proceso y Producto • La tecnología alcanzada en el cultivo de células y microorganismos, como así también en los procedimientos de purificación, permiten tener procesos perfectamente validables • La introducción de cGMP asegura reproducibilidad en los procesos “aún entre distintos productores”

23. Caracterización de Proteínas • Electroforesis SDS-PAGE • Inmunoquímica (ELISA, Western Blot) • Secuencia de aminoácidos • Mapeo peptídico • Dicroismo circular • Cristalografía • Electroforesis Capilar • Cromatografía Líquida • Espectrofotometría de Masa (UV-MALDI-TOF) • Programas bioinformáticos

24. Bioensayos • El desarrollo de ensayos biológicos, in-vitro e in-vivo, específicos para cada producto resulta de altísimo valor en la caracterización de productos similares

28. Conclusiones • Poseen estructuras químicas complejas • La calidad de los productos biológicos esta estrechamente relacionada al proceso de manufactura, sin embargo podrían establecerse criterios de similaridad y comparabilidad, independientemente de los procesos de producción Regulatorio • No se los puede considerar productos genéricos • Para ciertos productos, se podría demostrar similaridad con el producto innovador mediante una completa caracterización fisicoquímica, biológica y preclínica.

29. Proteínas de origen natural • Productos proteicos no recombinantes • Albúmina • Extractos alergénicos • Hialuronidasa testicular de mamífero • DigiFab

30. Proteínas Recombinantes aprobadas como similares • Glucagon • Fortical (calcitonina de salmón) • Omnitrope (hormona de crecimiento) • Eprex (eritropoyetina) • Recombibax HB (vacuna hepatitis B) • Ratiograstim (filfrastim, G-CSF)

31. Proteínas recombinantes • Fortical: (calcitonina de salmón, spray nasal): la FDA consideró que en base a una completa caracterización fisicoquímica, estructura primaria, secundaria y terciaria, Fortical era indistinguible de Miacalcin NS. Los estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos y de inmunogenicidad en animales demostraron comparabilidad entre ambos productos

32. Proteínas recombinantes • Omnitrope (somatropin): fue la primer hormona de crecimiento humana recombinante en ser aprobada como ANDA FDA 505(b)(2) tomando como producto de referencia o similar a “Genotropin” rh-GH, aprobado por FDA para la misma indicación .

33. Cambio Mayor de Manufactura • Avonex (interferón ß1a) • El producto tomado como referencia fue el Bioferon. • Avonex desarrolló su propio proceso de manufactura • Se debió cambiar la Línea Celular • Teniendo en cuenta datos fisicoquímicos y el resultado de múltiples bioensayos la FDA los consideró suficientemente comparables para tomar los datos de eficacia de Bioferon como soporte de la aprobación de Avonex

34. Janet Woodcock FDA Scientific and Regulatory CommitteeNature Reviews. June 2007 vol.6 nº6 437-442 • La posibilidad de predecir que dos productos son clínicamente comparables dependerá de nuestra capacidad para relacionar las características estructurales del producto con su función, del mismo modo se debe demostrar la similaridad estructural entre una proteína biosimilar y el producto de referencia • “En la actualidad esto es factible para algunas proteínas no muy complejas”

35. Janet Woodcock FDA Scientific and Regulatory Committee • Cuando el mecanismo de acción esta perfectamente entendido y existe una cantidad significativa de experiencia clínica con el producto original, “debería ser mas fácil hacer una evaluación científica en base a las conclusiones de seguridad y eficacia del producto de referencia” “Follow-on protein products”. Statement of Janet Woodcock, M.D. Deputy commissioner. Chief Medical Officer. FDA. 2007. www.fda.gov/ola/2007/

36. Productos Biofarmacéuticos en Argentina • Argentina ha marcado el liderazgo entre los países de Latinoamérica en el desarrollo y producción de productos biosimilares • Desde hace mas de 10 años se comercializan productos tales como: eritropoyetina, interferón α y β, hormona de crecimiento, filgrastim, etc. • Existen en curso proyectos para producir productos biosimilares tales como insulina, análogos de insulina, anticuerpos monoclonales, así como proteínas con actividades biológicas novedosas

37. Reglamentación de Productos Biológicos y Biotecnológicos • El INAME (Instituto Nacional de Medicamentos) esta trabajando junto a las Cámaras de la Industria Farmacéutica de Argentina en la elaboración de un proyecto para establecer las posiciones regulatorias para el “Registro y Modificación de Registro de Productos Biológicos y Biotecnológicos”

38. PRODUCTOS SEGUROS I&D PRODUCCIÓN ORGANISMO REGULATORIO