MEME KANSERİ OLGULARINDA OVULASYON İNDÜKSİYONU

1. MEME KANSERİ OLGULARINDA OVULASYON İNDÜKSİYONU 12. ULUSAL JİNEKOLOJİ VE OBSTETRİK KONGRESİ 15-19 MAYIS 2014, ANTALYA DOÇ. DR. ILGIN TÜRKÇÜOĞLU İNÖNÜ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM AD ÜREME ENDOKRİNOLOJİSİ VE İNFERTİLİTE BİLİM DALI

2. Meme Kanseri • Kadınlardaki en sık kanser • Tüm kanserlerin %28’i • 8 kadından 1’i • SEER verisi: • Meme kanseri olgularının %2’si 20-34 yaş arasında • %11’i 35-44 yaş arasında görülüyor. SEER Cancer Statistics Review, 1975–2006. National Cancer Institute; Bethesda

3. Meme Kanseri- İnsidans/Sağkalım

4. Kemoterapinin Fertilite Üzerine Etkisi

5. Ovaryan Yetmezlik-Belirleyici Faktörler Hasta yaşı İlacın tipi İlaç dozu

6. Gonadotoksik Etkili -Yüksek Riskli- Kemoterapi Ajanları

7. Meme Kanserinde Adjuvan Tedavinin Fertiliteye Etkisi Rodriguez-Wallberg K.A., Oktay K. Clin Obstet Gynecol . 2010 December ; 53(4): 753–762.

8. Meme Kanserinde Kullanılan Kemoterapi Ajanlarının Foliküler Büyümenin Değişik Aşamalarına Etkisi cyclophophfamide DNA kırıkları ve apopitozis Azalmış over rezervi doxorubicin Büyüyen folikül hasarı (granuloza hücre hasarı) Geçici amenore (3-6 ay) methotrexate Kenny A. Rodriguez-Wallberg and Kutluk Oktay The Oncologist 2012, 17:1409-1417.

9. Kemoterapiye Bağlı Over Hasarı • Primordial follikül hasarı • Xenograft modellerinde cyclophosphamide sonrası primordial follikül hasarının 12 saat sonra başladığı ve 48 saat sonra primordial follikül sayısında %93 düşüş gösterilmiştir • Ovaryan stroma hasarı Oktem, O. et al. Cancer Res 2007;67:10159-10162

10. Meme Kanserinde Kemoterapinin Over Rezervine Etkisi 26 yaş 36 yaş Oktem, O. et al. Cancer Res 2007;67:10159-10162

11. Amerikan Klinik Onkoloji Topluluğu Önerileri Loren AW. et al., J ClinOncol, 2013;31:2500-2510

12. Meme Kanserinde Fertilite Koruma Yöntemleri Kenny A. Rodriguez-Wallberg and Kutluk Oktay The Oncologist 2012, 17:1409-1417.

13. BRCA Mutasyonu Olan Meme Kanseri Olguları • BRCA 1 ve 2 mutasyonu meme kanseri olgularının %10’unda görülür. • Eş zamanlı over kanseri riski • BRCA 1 mutasyonunda azalmış over cevabı riski 38.3 kat artıyor • Defektif DNA tamiri • Oositler kemoterapi hasarına daha duyarlı • BRCA mutasyonun aktarılmaması için PGD yapılabilir. Oktay K, et.al., J Clin Oncol.; 2010, 28:240–4.

14. Meme Kanserinde Ovulasyon İndüksiyonu Cold S, et.al., Br J Cancer 2005;93:627–32. Lohrisch C, et.al., J Clin Oncol 2006;24:4888–94. Cerrahi ile adjuvan kemoterapinin başlamasına kadar 6 ile 8 hafta zaman var. Erken evre meme kanserinde kemoterapinin meme cerrahisinden 12 hafta sonra başlanmasının sağkalım oranlarına ve rekürens oranlarına etkisi yok.

15. Ovulasyon İndüksiyonunda Kullanılan Ajanlar Tamoksifen • Nonsteroidal triphenylethylene bileşiği, klomifen sitrat benzeri etki • 1970’lerde anovulatuar kadınlarda ovulasyon indüksiyonu için kullanılmış • Selektif östrojen reseptör modülatörü • meme dokusunda anti-östrojenik etki • Östrojen reseptör pozitif meme kanserinin hormonal tedavisinde ve önlenmesinde kullanılan birincil ilaç Aromataz inhibitörleri • Aromataz enzimini inhibe ederek androstenedion ve testosteronu estrone ve östradiole çevrilmesini engeller. • Postmenapozal olgularda hormon reseptör pozitif metastatik meme kanserinin tedavisinde kullanılır. • Hipotalamo-pituiter aksı östrojenin negatif feedback etkisinden kurtararak gonadotropin seviyesini artırır. • Klomifene dirençli anovulatuar olgularda ovulasyon indüksiyonunda kullanılır.

16. Meme Kanseri Olgularında Tamoxifen ile Ovulasyon İndüksiyonu Leading folikül >17 mm hMG150 IU Prematür LH surge’den şüphelenilirse 36 saat 250 µg 40 mg/gün >10 mm folikül yoksa dozu 60 mg’a artır >14 mm folikül Üriner LH testi 4x1 USG FSH LH E2 USG FSH LH E2 USG FSH LH E2 USG FSH LH E2 Oktay K, et.al., Hum Reprod. 2003;18:90-5.

17. Tamoksifen- IVF vs Doğal Siklus Oktay K, et.al., Hum Reprod. 2003;18:90-5.

18. Meme Kanserinde Ovulasyon İndüksiyonu Tamoksifen-Gonadotropin vs Letrozole-Gonadotropin Tamoxifen: 12 olgu, 13 siklus Tamoxifen-FSH: 7 olgu, 9 siklus Letrozole-FSH: 11 olgu, 11 siklus Oktay K, et.al., J Clin Oncol. 2005;23:4347-53.

19. Tamoxifen-Gonadotropin ile Ovulasyon İndüksiyonu Leading folikül > 17-18 mm 3300-10000 IU hCG hCG OPU E2 > 250 µg 250 µg 34-36 saat 150 IU/GÜN 60 mg/gün USG FSH LH E2 USG FSH LH E2 USG FSH LH E2 USG FSH LH E2 Oktay K, et.al., J Clin Oncol. 2005;23:4347-53.

20. Letrozole-Gonadotropin ile Ovulasyon İndüksiyonu Leading folikül > 17-18 mm 3300-10000 IU E2 > 250 pg/ml ya da Leading folikül>14 mm 34-36 saat 250 µg E2 >250pg/ml ise E2 <50 pg/ml kadar 150-300 IU 5 mg USG FSH LH E2 USG FSH LH E2 USG FSH LH E2 USG FSH LH E2 Oktay K, et.al., J Clin Oncol. 2005;23:4347-53.

21. Tamoxifen vs Tamoxifen-FSH vs Letrozole-FSH * Istatistiksel olarak anlamlı • Tamoxifen grubunda oosit aspirasyonundan 1 gün önce spontan ovulasyon nedeni ile 2 siklus iptal edildi. • Çalışma ile aynı dönemde yapılmış kanser olmayan olguların standat IVF siklusları ile karşılaştırıldığında toplam oosit ve embryo sayıları • letrozole-FSH grubunda benzer • Tamoxifen ve Tamoxifen-FSH grubunda daha düşük Oktay K, et.al., J Clin Oncol. 2005;23:4347-53.

22. Letrozole-FSH vs Konvansiyonel IVF 47 letrozole-FSH / 56 konvansiyonel IVF olgusu Oktay K, et.al., J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:3885-90.

23. Letrozole-FSH vs Konvansiyonel IVF %89.6 erken evre %86.04 ER (+) %70 PR (+) Oktay K, et.al., J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:3885-90.

24. Letrozole-FSH vs Konvansiyonel IVF • Regresyon analizinde • optimum maturasyon oranı için cut-off değer 20.4 mm • optimum fertilizasyon oranı için cut-off değer 19.5 mm tesbit edilmiş 47 olgu 56 olgu hCG kriteri : 17-18 mm’den 19.5-20.5 mm’ye değiştirilmiş. %44 azalma 4 zayıf cevap, 1 yüzeyel tromboflebit Tübal faktör infertilite 1 zayıf cevap Oktay K, et.al., J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:3885-90.

25. Anastrozole-Gonadotropin ile Ovulasyon İndüksiyonu Lead folikül ≥14 mm ya da E2>250 pg/ml 34-36 saat 150-300 IU E2 günde >%20 artarsa dozu 1-2 mg/gün artır 2 mg-10 mg USG FSH LH E2 USG FSH LH E2 USG FSH LH E2 USG FSH LH E2 Azim AA, et.al., J Clin Endocrinol Metab 2007;92:2197-200.

26. Letrozole-FSH vs Anastrozole-FSH Azim AA, et.al., J Clin Endocrinol Metab 2007;92:2197-200.

27. Letrozole-Gonadotropin ile Ovulasyon İndüksiyonu Güvenlik • Non-RCT, • Prospektif vaka kontrollü çalışma • 215 meme kanseri olgusu • 79 olgu FP (+) • 136 olgu FP(-) • Ortalama 2 yıllık takip süresi Azim AA et.al., J Clin Oncol. 2008;26:2630-5.

28. 79 olgu 136 olgu Lenf nodu (-) %62 %65.2 Tümör boyutu 0.1-2 cm %80.8 %73.4 Histolojik grade 1-2 %62 %65.4 ER (+) %81 %69.9 Tamoxifen %65.8 %46.3 Azim AA et.al., J Clin Oncol. 2008;26:2630-5.

29. Letrozole-Gonadotropin ile Ovulasyon İndüksiyonu Güvenlik Ortalama 58.5 ± 13.6 aylık takipte rekürens oranı 2/66 olgu Azim AA et.al., J Clin Oncol. 2008;26:2630-5. Turan V, Bedoschi G, Moy F, Oktay K. Fertil Steril. 2013;100:1681-5.

30. GnRH Agonist ile Ovulasyonun Tetiklenmesi Fauser BC, et.al., Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2002; 87:709-715. Humaidan P, et.al., Human Reproduction 2005;20:1213-1220. Acevedo B, et.al., Fertil Steril. 2006;86:1682-7. • Avantajları: • Doğal siklustakine benzer daha fizyolojik uyarı • Toplam oosit sayısı, matür oosit sayısı ve embryo sayısı daha fazla bulunmuştur. • OHSS oranları sıfıra yakın

31. GnRH Agonist ile Ovulasyonun Tetiklenmesi Fauser BC, et.al., Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2002; 87:709-715. Humaidan P, et.al., Human Reproduction 2005;20:1213-1220. Acevedo B, et.al., Fertil Steril. 2006;86:1682-7. • Dezavantajları • Yarılanma süresi kısa • Erken luteoliz • Luteal fazda düşük E2 ve progesteron düzeyi • Düşük gebelik oranları

32. Meme Kanseri Olgularında GnRH Agonist ile Ovulasyonun Tetiklenmesi Oktay K, Türkçüoğlu I, Rodriguez-Wallberg KA. Reprod Biomed Online. 2010;20:783-8.

33. Letrozole-FSH ile İki Siklus Ovulasyon İndüksiyonu 61 olgu 1 siklus 17 olgu 2 siklus Her siklusta zirve E2 seviyeleri matür oosit ve embryo sayısı benzer 2 siklus ile matür oosit sayısı ve embryo sayısı 1.5 ile 2 kat artmaktadır Turan V, Bedoschi G, Moy F, Oktay K. Fertil Steril. 2013;100:1681-5.e1.

34. Letrozole-FSH ile İki Siklus Ovulasyon İndüksiyonu UYGULANABİLİR VE GÜVENLİ P=0.176 Turan V, Bedoschi G, Moy F, Oktay K. Fertil Steril. 2013;100:1681-5.e1.

35. Ovulasyon İndüksiyonunu Tamamlayıcı Strateji Olarak İn Vitro Matürasyon Toplam 464 oosit 274 (%59) matür oosit 174 (%38) immatür oosit IVM ile : Matür oosit sayısı %45 artmakta Dondurulan toplam oosit ve embryo sayısı %45’den %69’a çıkmaktadır 125 (%72) matür oosit Matür oosit %45  25 oosit donduruldu 38 oosit donduruldu 182 embryo donduruldu 75 embryo donduruldu IVM öncesi toplam 207 (%45) oosit ve embryo IVM ile toplam 113 oosit ve embryo Toplam oosit ve embryo: 320 (%69)

36. Menstrual Siklusta Ovaryan Folliküllerin Dalga Dinamikleri 1. dalga 2. dalga %68 Baerwald AR, et.al., Biol Reprod 2003;69:1023-31.

37. Menstrual Siklusta Ovaryan Folliküllerin Dalga Dinamikleri 3. dalga 1. dalga 2. dalga %32 Baerwald AR, et.al., Biol Reprod 2003;69:1023-31.

38. Sönmezer M, Türkçüoğlu I, Coşkun U, Oktay K. Fertil Steril. 2011;95:2125.e9-11.

39. Sonuç: • Meme kanseri olgularında Letrozole-FSH ile ovulasyon indüksiyonu rekürens riskini artırmıyor görünüyor. • Fertilite koruma programının başarısını artırmak için hastalar onkologlar tarafından en kısa sürede refere edilmeli • BRCA-1 mutasyonu olan olgularda çözünmüş embryoda PGD ile mutasyonun geçişi önlenebilir • İki siklus ovulasyon indüksiyonu ve IVM oosit ve embryo sayısını artırarak fertilite korumanın başarısını artırabilir • Acil şartlarda, siklusun herhangi bir gününde başlanan ovulasyon indüksiyonu, fertilite koruma programında etkin şekilde uygulanabilir görünmekte

40. TEŞEKKÜRLER