1 / 51

Les leucémies aiguës

Les leucémies aiguës. Thomas PREBET Département d’Hématologie Novembre 2007. Plan. Épidémiologie Physiopathologie Prise en charge initiale Le bilan diagnostique Annonce du diagnostic Urgence Traitement Principes du traitement Chimiothérapie Innovations thérapeutiques. Epidémiologie.

miliani
Download Presentation

Les leucémies aiguës

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Les leucémies aiguës Thomas PREBET Département d’Hématologie Novembre 2007

  2. Plan • Épidémiologie • Physiopathologie • Prise en charge initiale • Le bilan diagnostique • Annonce du diagnostic • Urgence • Traitement • Principes du traitement • Chimiothérapie • Innovations thérapeutiques

  3. Epidémiologie Fréquence des différentes hémopathies

  4. Les LAM à l’IPC depuis 1995

  5. 35 Male Female 30 All persons 25 20 Average annual rate per 100,000 15 10 5 0 00-04 05-09 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+ Age-Specific Incidence Rates for AML1995–1999 NCI SEER Program. 1995-1999.

  6. +/- Maladie professionnelle Facteurs de risques de LAM

  7. Physiopathologie Syndrome Myéloprolifératif Syndrome Myélodysplasique Défaut de maturation Excès de prolifération LAM Blocage de maturation Excès de prolifération

  8. Signalisation intra-cellulaire ligand récepteur cellule DNA

  9. Cancérogènèse multi-étapes des leucémies Mutations de classe 2 Perte de fonction. Altération de la différenciation hématopoïétique puis de l’apoptose Mutations de classe 1 Activité tyrosine kinase accrue Avantage prolifératif Pas d ’impact sur la différenciation AML1/ETO, CBFb/SMMHC, PML/RARa Fusions Mutations ponctuelles : AML1, C/EBPa BCR/ABL, TEL/PDGFbR Mutations N-Ras et K-Ras (20 %) Mutations FLT3 (24 % des LAM) LAM Profil type LMC Profil type SMD D ’après Kelly et al, Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2002, 3:179-98

  10. leucostase: • poumons • SNC Physiopathologie Sang Ganglions Rate Moelle osseuse SNC Peau Viscères Sd de lyse CIVD • Insuffisance médullaire: • Neutropénie • Anémie • Thrombopénie

  11. Diagnostic • Mise en évidence d ’hémoblastes • dans le sang • dans la moelle osseuse: • morphologique • cytochimique • immunophénotypique • cytogénétique

  12. Classification FAB • 2 groupes • LAM = myéloïdes • 70% des LA de l’adulte • Importance du caryotype • LAL = lymphoblastiques • plus fréquentes chez l ’enfant (80%) • fréquence des formes hyperleucocytaires et tumorales (adp, SNC) • Distinction B/T, cytogénétique

  13. Complications:le syndrome de lyse K+ Lyse cellulaire Acide urique spontanée ou induite par les agents cytotoxiques H+

  14. Syndrome de lyse • Facteurs de risque: • Temps de doublement rapide • Forte masse tumorale / hyperleucocytose • Mise en route de la chimiothérapie +++ • Diagnostic: • Hyperuricémie, hyperkaliémie, acidose métabolique • Insuffisance rénale aiguë • LDH augmentées • Traitement: • Hyperhydratation alcaline • Hypo-uricémiants

  15. Coagulation intra-vasculaire disséminée • Production de facteurs pro-coagulants • Micro-thromboses • Consommation: • Fibrine • Plaquettes • Facteurs de la coagulation • saignement thrombose consommation saignement

  16. CIVD: traitement • À rechercher systématiquement • Au diagnostic et dans les 72 premières heures de la chimiothérapie • APL: 100% de CIVD • Chimiothérapie urgente +++ • ATRA • Compensation: • Plaquettes (pour > 50 G/l) • Fibrinogène (pour Fb>1 gr/l) • PFC (pour TP> 30%)

  17. Leucostase • Accumulation de blastes dans les micro vaisseaux avec formation de thrombi • Organes: • Poumons • Cerveau • Manifestations: • Pneumopathie hypoxémiante • Troubles de la conscience

  18. Complications infectieuses • Fréquence +++ • Infections des voie respiratoires • Bacilles Gram – / cocci + • Importance des infections pulmonaires: • Infection • Saignement • Leucostase • Risque de décompensation rapide

  19. Autres complications • Rénales: • Syndrome de lyse • Tubulopathies au lysozyme • Infiltration blastique • Cardiaques • Anémie • Infiltration blastique: péricardique, myocardique, coronarienne • Neurologiques • Localisation méningées • Infections • leucostase

  20. Bilan initial • Examen clinique • Constantes vitales • Bilan biologique « standard » • NF-plaquettes • Iono-créatinine, uricémie • Bilirubine, transaminases, LDH • TP, TCA, Fb, cofacteurs, D-dimères • Sérologies virales • Radio thoracique, écho cœur (mesure FEVG) • Myélogramme avec analyse cytologique, immuno-phénotypique cytogénétique et moléculaire, congélation matériel tumoral • Ponction lombaire (souvent différée) • Cryopréservation de sperme • Mise en place VVC

  21. Check-list du Dc de gravité

  22. Problématique de la prise en charge initiale des LA • Complicationsprécoces fréquentes et vitales • Facteurs de risque indépendants du «risque leucémique» (Estey, 1989) • mortalité dans les 5 premières semaines = 15-20% en moyenne (database IPC)

  23. Le cas particulier de la Leucémie Aiguë Promyélocytaire • 10% des LAM de l’adulte • CIVD constante au Dc • RC = 90%, 80% de patients guéris • 1ère cause d’échec du traitement est le décès lié aux complications notamment hémorragiques Cytologie Caryotype Réarrangement génique PML-RAR

  24. L’annonce du diagnostic • Climat d’urgence • Patients et entourage non préparé • Traumatisant • Ce qui doit être dit dans les premières heures: • diagnostic de la maladie • diagnostic de gravité et risques immédiats • explications sur la prise en charge des premières heures • Ensuite: • Conséquences à long terme • Ensemble des possibilités thérapeutiques

  25. Le traitement

  26. Résultats des traitements Chimio d’induction Trt de post-RC RCC=35% RC=75-80% Mortalité <J35 ≈ 15-20%

  27. Principes du traitement

  28. Chimiothérapie d’induction • Standard= « 3+7 » • Daunorubicine:45-80 md/m² x3 jours • Ara-C: 100-200 mg/m² en iv continu 7-10 jours • Taux de RC compris entre 75-80% • Variantes • Anthracyclines • Idarubicine: (AML coll group, BJH 1998) • RC (62% vs 53%) • OS (13% vs 9%) • Mitoxantrone • Aracytine: • Bolus hautes doses (gr)

  29. Traitements de post-rémission: chimiothérapie • Hautes-doses d’aracytine • HDAC définie par dose unitaire >500 mg/m² • Impact sur la survie globale chez sujet jeune (Mayer et al. NEJM 1994) From Byrd et al. JCO 1999

  30. Généralités sur la prise en charge • Greffe de moelle autologue: Autogreffe • = intensification de (fin de ) traitement • Contamination du greffon ? Greffon Recueil CSP Intensification Chimio G-CSF Aplasie Aplasie CSP: Cellules souches périphériques

  31. Autogreffe • Hautes doses d’alkylants • Effet dose • Busulfan, Melphalan • Problème de la purge: • Purge in vivo • Purge ex vivo

  32. Reconstitution hématologique Analyse rétrospective de 101 autogreffe pour LAM (Vey et al, BMT 2003)

  33. Greffe allogénique: historique • Depuis les années 70 • Au début : rechute et réfractaire 10 à 15 % de réponse durable • Evolution des indications vers la consolidation de la 1e RC • Résultats validés et possibilité de guérison de la LAM

  34. Recueil MO/sang de cordon Recueil CSP Greffon G-CSF donneur Intensification Immunosuppresseurs receveur GVH /GVL Aplasie • Greffe de moelle allogénique: Allogreffe • = intensification de traitement + immunothérapie • Limitations: choix du donneur / toxicité GVH: réaction du greffon contre l’hôte. Atteinte: peau/foie/dig

  35. Résultats allogreffe « standard » • Rechute : 20 à 30 % • TRM : 20 à 30 % • DFS et OS : 50 à 60 %

  36. CYTOGENETICS • 0 • 1 • 2 • 3 • FAVORABLE • INTERMEDIATE • NE • UNFAVORABLE 73% (score 0) FAB • 0 • 1 • M1-M5 • M0, M6, M7 42% (score 1-2) COMPLETE REMISSION • 0 • 1 • 1 COURSE • 2 COURSES INITIAL WBC • 0 • 1 • <= 30 • > 30 14% (score 3-6) Score pronostique exp.(0.508*CYTOGENETICS + 0.465*CR + 0.849*FAB + 0.515*WBC)

  37. Impact de la cytogénétique(LAM moins de 60 ans) Survie sans maladie à 5 ans Rémission complète • Favorable: 10-15% • t(15;17): APL • t(8;21)(q22;q22) • Inv16(p13q22)/t(16;16)(p13;q22) • « LAM CBF » • Intermédiaire: 50-60% • Caryotype normal: « LAM CN » • -Y/+8/+11/+13/+21 • t(9;11)(p22;q23) • Défavorable: 15-20% • Caryotype complexe • Inv3(q21q26)/t(3;3)(q21;q26) • t(6;9)(p23;q34) • t(6;11)(q27;q23) • t(11;19)(q23;p13.1) • -5/-7 90-95% 50-60% 70-85% 25-45% 25-50% 0-20% Slovaket al, Blood 2000

  38. LAM de l’adulte: survie globale en fonction de l’âge 789 patients consécutifs admis à l’IPC entre 1990 et 2001 pour LAM non antérieurement traitée (APL exclues)

  39. Problématique de la LAM du sujet âgé

  40. Traitement des LAL • Induction / consolidation • Importance des traitements d’entretien • Différence avec LAM: • Drogues utilisées: • Corticoïdes, Endoxan, Anthracyclines, Vincristine, asparaginase • Stratégies de chimiothérapie continue • Importance du traitement du SNC • Chimiothérapie intrathécale • Radiothérapie encéphalique

  41. Résultats des traitements • 70-80% de rémissions complètes mais <30% de guérison Résultats des études pédiatriques successives Résultats étude LALA-94

  42. Traitements d’entretien • Utilisés dans : • LA promyélocytaire • LAL • LAM du sujet agé • Combinaison: • Methotrexate (10-20 cp/semaine) • 6-mercaptopurine (Purinéthol): 1-3 cp/j • Importance de l’observance • Nécessité d’utiliser les traitements à des doses toxiques • Neutropénie • Thrombopénie • Cytolyse hépatique

  43. Traitement innovants • Acide rétinoïque • Trioxide d’arsenic • Mylotarg • Imatinib mésylate

  44. Acide rétinoïque • Agent différenciant • Agit spécifiquement sur l’anomalie moléculaire de la LAP • 80% de RC • Combinaison avec la chimiothérapie

  45. Acide rétinoïque • Administration par voie orale • Effets secondaires: • Sécheresse muqueuses • Céphalées hypertension intra-cranienne • ATRA-syndrome • Hyperleucocytose • Fièvre • Infiltrats pulmonaires, pneumopathie interstitielle hypoxémiante • Insuffisance rénale • Rétention hydro-sodée, épanchements des séreuses • Traitement: • Prévention: chimiothérapie d’emblée, corticothérapie • Corticothérapie (dexaméthasone)

  46. 1 0 0 % 8 0 % 6 0 % 4 0 % 2 0 % 0 % 0 1 2 2 4 3 6 4 8 As2O3 induces CR in relapsed APLSoignet et al. NEJM, 1998. A risque décès est à 2 ans 22 4 86% Mois

  47. internalisation CD33 mylotarg hydrolyse Blaste LAM Mort cellulaire Lésions DNA Mylotarg: Mécanisme d’action

  48. Le chromosome Philadelphie 9 9+ 22 Ph Bcr-abl bcr abl FUSION PROTEINWITH TYROSINEKINASE ACTIVITY

More Related