Il ruolo del pediatra nella gestione dei problemi endocrini in età evolutiva: Pubertà precoce

1. Il ruolo del pediatra nella gestione dei problemi endocrini in età evolutiva: Pubertà precoce Daniele Tessaris, Silvia Einaudi, Patrizia Matarazzo, Roberto Lala

2. Caso clinico n. 1: • Bambina adottata proveniente dall’ Europa dell’Est di 9 anni e 7 mesi (presunta data di nascita 26.07.2002) • Giunge alla nostra attenzione a febbraio 2012 per presuntoanticipo puberale. • APR: non notizie antecedenti all’adozione, in Italia da dicembre 2010, da maggio 2011 comparsa di telarca bilaterale • Frequenta la seconda elementare, anziché la quarta per difficoltà linguistiche.

3. Caso clinico n. 1: • EO: Età: 9 anni e 7 mesi Altezza: cm. 131.1 (25° centile) Peso: kg. 27.7 (25° centile) Velocità di crescita vs. 9.11: 14.6 cm/anno (>97° centile) BG: non noto Condizioni generali buone. Tiroide in limiti, PAOS 100/50, FC 76/m’ R puri. B IV con estrogenizzazione areolare. PH II Non ircarca.

4. Caso clinico n. 1: I fenomeni puberali sono iniziati verosimilmente all’età di 8 anni e 10 mesi: fareste degli accertamenti? Se sì quali? Nessun accertamento Età ossea + gonadotropine dopo stimolo + eco pelvica Età ossea

5. Caso clinico n. 1: • Esami di laboratorio: Creatinina 0.34 mg/dl AST: 21 U/L ALT: 14 U/L GGT: 12 U/L 17OHProgesterone: 1.5 ng/ml DHEAS: 280mcg/L Estradiolo: 57 pg/ml LHRH test basale picco LH (U/L) 5.35 78.3 FSH (U/L) 6.4 9.4 • Età ossea: 11 anni • ETG pelvica: ovaie multifollicolari, utero differenziato con diametro longitudinale di 5 cm e con regolare ecostruttura, con rima endometriale presente. • RX cranio: non alterazioni a carico della teca, sella turcica regolare. Assenza dei seni frontali; per il resto cavità paranasali normalmente pneumatizzate. Setto nasale liev. deviato verso dx. Ipertrofia dei turbinati nasali sin.

6. Caso clinico n. 1: • Quali conclusioni possono essere tratte dal quadro-clinico laboratoristico? A questo punto trattereste la paziente? NO SI, Enantone 3,75 mg ogni 28 gg SI, Enantone 11,25 mg ogni 90 gg

7. Caso clinico n. 1: • La bambina è in Italia da poco tempo e frequenta una classe di bambini che hanno due anni in meno di lei. • Prevenzione della compromissione staturale dovuta alla pubertà accelerata anche se non ci è dato sapere il suo BG e non conosciamo i tempi di sviluppo della sua famiglia e del suo paese di origine, che comunque non sarebbero rapportabili alla società in cui la bambina è stata trapiantata (differenti condizioni nutrizionali e ambientali). • Non siamo sicuri che l’età anagrafica sia reale anche se solitamente è più frequente incontrare bambini adottivi con un’età maggiorata che non diminuita. Quadro di pubertà centrale accelerata, senza alterazioni organiche, con velocità di crescita fase di scatto puberale

8. Caso clinico n. 1: • Si possono trovare indicazioni al trattamento nella opportunità di favorire l’inserimento psico-sociale della bambina. • Terapia: ENANTONE fl da 3.75 mg: 1 fl i.m. ogni 28 giorni • Prosecuzione del follow-up… • Anche la medicalizzazione può essere fonte di diversità, possibilità di ridurre la frequenza di somministrazioni: Enantone depot ogni 90 giorni.

9. Caso clinico n.2 • Bambino di 5 anni e 8 mesi inviato dal pediatra curante per sospetto di anticipo puberale. • APR: nato a termine Parto spontaneo PN 3550 g Lunghezza 50 cm APGAR 10. • APP: Frequenta psicomotricita’ da qualche mese per iperattivita’ riscontrata alla scuola materna. • APF: Alta statura in linea paterna (bisnonno del padre H 2 metri ) H padre 170 cm, anticipo puberale H madre 165 cm, menarca a 12 anni

10. Caso clinico n.2 Esame obiettivo: • Età: 5 anni e 8 mesi • Altezza 119.5 cm (90°-97° c) • Altezza parentale media: 174 cm • Peso: 23 kg (90° c) • PAOS 105/75, AC e AR nella norma, addome trattabile, OI in limiti. • Testicoli in sede di 4 ml, PH II, pene androgenizzato

11. Caso clinico n.2 Età ossea: 5 anni e 6 mesi 13 anni

12. Caso clinico n.2 • Sono state eseguite le seguenti valutazioni di laboratorio: FSH: 0.4 U/l FSH dopo LHRH 6.0 U/l LH: 0.12 U/l LH dopo LHRH: 15.3 U/l ACTH: 64 pg/ml Cortisolo: 92 µg/l Cortisolo dopo ACTH: 117 µg/l 17OHP: 261 ng/ml 17OHP dopo ACTH: 351 ng/ml Testosterone: 0.80 ng/ml DHEAS: 1210 µg/l SHBG: 89.7 nmol/l Alfa-FP: 1.31 kU/l • Ecografia scrotale: testicoli di dimensioni di 2.39 x 0.93 cm a dx e 2.36 x 0.8 a sx. Morfologia ed ecostruttura nella norma. • Ecografia addominale: nella norma. Non significativi ingrandimenti delle ghiandole surrenaliche.

13. Caso clinico n. 1: Visto l’esito degli accertamenti clinici, ormonali e strumentali quale tra queste diagnosi è più probabile? PPC SAG forma non classica SAG forma non classica + PPC

14. Caso clinico n. 2 • Quadro di iperandrogenismo da Sindrome Adrenogenitale (verosimile deficit di 21 idrossilasi non classica), con switch verso PPC. • Terapia: HYDROCORTISON CP 10 MG : 1 cp al mattino, ½ cp ore 16, ½ cp ore 22 + terapia frenante la PPC con LHRH analoghi.

15. Caso clinico n. 2 • Conferma diagnostica: analisi mutazione del gene cyp21: genotype copy 1 c.1066C>T (p.Arg356Trp), copy2 c.841G>T (p.Val281Leu) • Follow-up: Età: 6 anni 7/12 età ossea 13 anni 6/12 Altezza: 122.5 cm (75° c) Peso: 27 kg Velocita’ di crescita : 3.2 cm/aa PAOS 100/60 Testicoli bilateralmente di 5 ml in sede, PH I , pene androgenizzato Emocromo , glicemia, sodio e potassio nella norma Testosterone < 0.2 ng/ml Androstenedione < 0.3 ng/ml ACTH < 5 pg/ml

16. Caso n.3 • Bambina adottata di 5 anni e 6 mesi • In Italia dai 4 anni di vita, di origine nord-Africana. • APR: buona salute fino a dicembre 2005. Riscontro di BII bilaterale già sei mesi dopo l’arrivo in Italia. • APP: A metà gennaio 2006 ricovero al M. Vittoria per gastroenterite ed episodio lipotimico. • A fine gennaio 06 accesso al DEA OIRM per crisi di assenza seguite da ipotonia, nausea e vomito. Segnalati repentini cambi di umore.

17. Caso n.3 • Esame obiettivo: Età: 5 anni e 6/12 Altezza cm. 114.4 (75° centile) Peso kg. 22 (75-90° centile) BG non disponibile B II a sinistra, B III a destra areole allargate non iperpigmentate PH I non ircarca AC e AR di norma. Fc 90 PAOS 100/70 Addome trattabile, OI in limiti, SNM indenne.

18. Caso n. 3 • Ematochimici generali nella norma • EEG: attività lenta a maggior espressione anteriore • ECG ed Ecocardio nella norma • Visita oculistica con fundus-oculi: nella norma A questo punto quale accertamento si rende necessario? RM encefalo TC encefalo Rx cranio

19. Caso n. 3 • RMN encefalo centrata su ipotalamo ipofisi: : amartoma del tuber cinereum. La ghiandola ipofisaria presenta morfologia e dimensioni nella norma; è peraltro regolarmente rappresentata la neuroipofisi e il peduncolo è normoposizionato sulla linea mediana. Restante reperto nella norma.

20. Cause di PPC

21. Caso n. 3 • Esami endocrinologici: LH basale 0.31 U/L picco LH 12.2 U/L FSH basale 3.86 U/L picco FSH 7U/L 17betaEtsradiolo 54 pg/ml Restante funz. endocrina nella norma • Rx età ossea: 7 anni e 10 mesi • Ecografia genitopelvica: utero adulto con diametro longitudinale di 3.5 cm e con regolare ecostruttura. Annessi non esplorabili per abbondante meteorismo intestinale.

22. Caso n.3 Quadro di PPC organica • Terapia frenante: Enantone fl da 3.75 mg: 1 fl ogni 28 giorni i.m. • Terapia antiepilettica: TOLEP cpr da 300 mg: ½ cpr al mattino, 1 cpr la sera; DEPAKIN cpr: 200 mg : 1 cpr al mattino, 1 cpr e 1/2 la sera.

23. Take-homemessage: • Caso n.1: Una pubertà accelerata al limite con lo sviluppo puberale fisiologico può accentuare problematiche psico-sociali che di per sé giustificano il trattamento farmacologico… • Caso n.2: Una forma organica di anticipo puberale può esordire anche con sintomi aspecifici quali l’eccitabilità e l’agitazione psicomotoria che non vanno sottovalutati! • Caso n.3: Anche nei bambini adottati, come in qualsiasi anticipo puberale non vanno comunque dimenticate le forme organiche!

24. Grazie per l’attenzione!