ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ GRAM + ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΟΝ MRSA- IDSA 2011

1. ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ GRAM+ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΟΝ MRSA- IDSA 2011 Β Κουλούρας, 2011

2. IDSA 2011:Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus Κατευθυντήριες Οδηγίες για την αντιμετώπιση λοιμώξεων από MRSA

3. What is the management of skin and soft-tissue infections (SSTIs) in the era of community -associated MRSA (CA-MRSA)? Για νοσηλευόμενους ασθενείς με επιπλεγμένες SSTIs (εν τω βάθει λοίμωξη μαλακών μορίων, διαπυημένα τραύματα, αποστήματα, κυτταρίτιδα, διαπυημένα έλκη και εγκαύματα) εκτός από το χειρουργικό καθαρισμό και την χορήγηση ευρέως φάσματος αντιβιοτικών, θα πρέπει να χορηγείται και εμπειρική αγωγή έναντι του MRSA εν αναμονή των καλλιεργειών

4. Αντιμετώπιση Επιπλεγμένων λοιμώξεων δέρματος και μαλακών μορίωναπό MRSA Διάρκεια θεραπείας: 7-14 ημέρες Ως εμπειρική θεραπεία προτείνονται τα εξής αντιβιοτικά: • Βανκομυκίνη (A-I) • Δαπτομυκίνη 4 mg/ kg άπαξ ημερησίως (A-I) • Λινεζολίδη 600mg δύο φορές ημερησίως (A-I) • Τελαβανσίνη10mg/kg άπαξ ημερησίως (A-I) • Κλινδαμυκίνη 600mg τρεις φορές ημερησίως άπαξημερησίως (A-IΙΙ)

5. What is the management of MRSA bacteremia and infective endocarditis? uncomplicated bacteremia Ασθενείς με θετική αιμοκαλλιέργεια χωρίς ενδοκαρδίτιδα, εμφυτευμένες συσκευές και χωρίς ενδείξεις μετάστασης της λοίμωξης σε άλλα όργανα complicated bacteremia Ασθενείς με θετική αιμοκαλλιέργεια που δεν πληρεί τα κριτήρια της uncomplicatedbacteremia)

6. Αντιμετώπιση Βακτηριαιμίας και Λοιμώδoυς Ενδοκαρδίτιδας από ΜRSA Βακτηριαιμία (uncomplicated): Διάρκεια θεραπείας 2 εβδομάδες, Βακτηριαιμία (complicated): Διάρκεια θεραπείας 4-6 εβδομάδες Ως θεραπεία προτείνονται τα εξής αντιβιοτικά: • Βανκομυκίνη(A-II) • Δαπτομυκίνη 6mg/kg (A-I) μερικοίειδικοί συνιστούν 8-10 mg/kg (B-III).

7. Λοιμώδης Ενδοκαρδίτιδα: Διάρκεια θεραπείας 6 εβδομάδες Ως εμπειρική θεραπεία προτείνονται: • Βανκομυκίνη(A-II) • Δαπτομυκίνη6mg/kg (A-I) Ειδικοίσυνιστούν 8-10 mg/kg Addition of gentamicin to vancomycin is not recommended for bacteremia or native valve infective endocarditis

8. Λοιμώδης Ενδοκαρδίτιδα από ΜRSA με προσθετική βαλβίδα vancomycin plus rifampin 300 mg PO/IV every 8 h for at least 6 weeks plus gentamicin 1 mg/kg/dose IV every 8 h for 2 weeks (B-III). Έγκαιρη εκτίμηση για πιθανές ενδείξεις αντικατάστασης τηςβαλβίδας (A-II).

9. What is the management of MRSA pneumonia? Για νοσοκομειακούς ασθενείς με σοβαρή πνευμονία της κοινότητας που ορίζεται εάν ένα από τα παρακάτω • εισαγωγή σε ΜΕΘ • νεκρωτική ή αποστήματα • εμπύημα Συνιστάται εμπειρική αγωγή για MRSA εν αναμονή των καλλιεργειών

10. Αντιμετώπιση πνευμονίας από MRSA Διάρκεια θεραπείας: 7-21 ημέρες ανάλογα βαρύτητα ανταπόκριση Ως εμπειρική θεραπεία προτείνονται τα εξής αντιβιοτικά: • Βανκομυκίνη(A-II) • Λινεζολίδη 600mg δύο φορές ημερησίως (A-II) • Κλινδαμυκίνη 600mg τρεις φορές ημερησίως άπαξ ημερησίως (Β-IΙΙ)

11. Αντιμετώπιση Λοιμώξεων οστών και αρθρώσεων από ΜRSA Οστεομυελίτιδα: Διάρκεια θεραπείας 8 εβδομάδες Σηπτική αρθρίτιδα: Διάρκεια θεραπείας 4 εβδομάδες Οστεομυελίτιδα & σηπτική αρθρίτιδα αντιβιοτική θεραπεία • Βανκομυκίνη (Β-IΙ) • Δαπτομυκίνη6mg/ kg άπαξ ημερησίως (Β-IΙ) • TMP-SMX 4mg/kg δύο φορές ημερησίως ΙV ή per os με ριφαμπικίνη 600mg (Β-IΙ) • Λινεζολίδη 600mg δύο φορές ημερησίως ΙV ή per os (Β-IΙ) • Τελαβανσίνη10mg/kg άπαξ ημερησίως (Β-IΙ) • Κλινδαμυκίνη 600mg τρεις φορές ημερησίως άπαξ ημερησίως (B-IΙΙ) Λοιμώξεις που σχετίζονται με ξένα σώματα Κάποιο από τα παραπάνω σε συνδυαμό με ριφαμπικίνη

12. What is the management of MRSA infections of the CNS?

13. Αντιμετώπιση λοιμώξεων ΚΝΣ από MRSA Διάρκεια θεραπείας: Μηνιγγίτιδα2 εβδομάδες Εγκεφαλικό απόστημα, εμπύημα, σηπτική θρόμβωση φλεβωδών κόλπων 4-6 εβδομάδες Προτεινόμενη αντιβιοτική θεραπεία • Βανκομυκίνη(Β-II) • Βανκομυκίνη και ριφαμπικίνη 600mg ημερησίως ή 300-450mg δις (Β-IIΙ) Εναλλακτικά • Λινεζολίδη 600mg δύο φορές ημερησίως ΙV ή per os (Β-IΙ) • ΤΜP-SMX 5mg/kg κάθε 8 -12 ώρες

14. What are the recommendations for vancomycin dosing andmonitoring? IV vancomycin 15–20 mg/kg/dose (actual body weight) 8–12 h σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, (B-III). Σε βαρεως πασχοντες ασθενείς (σήψη, μηνιγγίτιδα, πνευμονία, ενδοκαρδίτιδα) με υπόνοια MRSA συνιστάται δόση φόρτισης 25–30 mg/kg Σε σοβαρές λοιμώξεις από MRSA, πρέπει να επιτυγχάνονται συγκεντρώσεις vancomycin 15–20 μg/mL

15. How should results of vancomycin susceptibility testing beused to guide therapy? Εάν MIC vancomycin (MIC) <2 μg/mL (S σύμφωνα με CLSI) Η συνέχιση της θεραπείας θα εξαρτηθεί από την κλινική ανταπόκριση (A-III). Εάν η MIC >2 μg/mL (vancomycin-intermediate S. aureus [VISA] Η εάν resistant S. aureus [VRSA]), τότε θα πρέπει να χορηγείται εναλλακτικό αντιβιοτικό (A-III). [CLSI] Clinical and Laboratory Standards Institute

16. Συστάσεις για δοσολογία βανκομυκίνης και παρακολούθηση I.M. Gould et al. / International Journal of Antimicrobial Agents 37 (2011) 202–209 • 15-20 mg/kg κάθε 8-12 ώρες • Απαιτείται μέτρηση επιπέδων • MIC>2 (VISA,VRSA), προτείνεται εναλλακτική θεραπεία • MIC: 1-2 (hVISA)- ετεροάντοχα στελέχηαυξημένη πιθανότητα κλινικής αποτυχίας, προτείνεται εναλλακτική θεραπεία • Σε αποτυχία βανκομυκίνης προτείνεται υψηλή δόση δαπτομυκίνης: 10mg/Kg/ημέρα MIC: Ελάχιστη Ανασταλτική Πυκνότητα

17. Βανκομυκίνη: προβληματισμοί για τη σωστή και αποτελεσματική χορήγησή της ; Ετεροαντοχή (hVISA). Τιμές MIC > 1μg/ml σχετίζονται με μικρότερο ποσοστό θεραπευτικής επιτυχίας Int J. of Antimicrobial Agents 2008

19. Από ποιούς λόγους εξαρτάται η εμπειρική χορήγηση ενός νέου αντιβιοτικού ; • Τη χλωρίδα της περιοχής • Τις ενδείξεις του αντιβιοτικού και τα χαρακτηριστικά του • Το προφίλ αποτελεσματικότητας και ασφάλειας του φαρμάκου • Το κόστος του

20. Proportion of Methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA) isolates in participating countries in 2009

21. S. Aureus αποτελέσματα από τα ελληνικά νοσοκομεία Απομονωθέντα στελέχη στο ΑΙΜΑ (Ιούλιος-Δεκέμβριος 2010) www.mednet.gr/whonet

22. Proportion of Vancomycin (R) resistant Enterococcus faecium isolates in participating countries in 2009

23. Εnterococcus spp Aποτελέσματα από τα ελληνικά νοσοκομεία Απομονωθέντα στελέχη στο ΑΙΜΑ (Ιούλιος-Δεκέμβριος 2010) www.mednet.gr/whonet

24. Χαρακτηριστικά : Ταχεία βακτηριοκτόνος δράση έναντι MRSA in vitro 12 Έλεγχος πολλαπλασια/ Λινεζολίδη Βανκομυκίνη Δαπτομυκίνη 11 10 9 8 7 Log10 CFU/g 6 5 4 3 2 1 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 Χρόνος (ώρες) Δαπτομυκίνη έναντι βανκομυκίνης και λινεζολίδης • Χρησιμοποιήθηκε πλούσιος ενοφθαλμισμός MRSA για την προσομοίωση συνθηκών πολλαπλασιασμού LaPlante KL & Rybak MJ. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:4665–4672

25. Βακτηριδιοκτόνος δράση:bactericidal activity daptomycin versus glycopeptides against MRSA in vitro Bactericidal activity: daptomycin > vancomycin > teicoplanin 7 6 Teicoplanin = 0.38 mg/l (400 mg/24 h) Log CFU/ml 5 Vancomycin = 0.25 mg/l (1 g/12 h) 4 3 Daptomycin = 0.19 mg/l (6 mg/kg/24 h) 2 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Time (hours) Bowker KE et al. J Antimicrob Chemother 2009;64:1044–1051

26. Βακτηριοκτόνος και βακτηριοστατική δράση αντιβιοτικών LIPOGLYCOPEPTIDE TETRACYCLINE Telavancin Tigecycline LIPOPEPTIDE β-LACTAMS Dalbavancin GLYCOPEPTIDE Daptomycin OXAZOLIDINONE Ceftobiprole QUINOLONES Moxifloxacin Linezolid Levofloxacin OTHER Azithromycin OTHER Teicoplanin Co-amoxiclav Ciprofloxacin Mupirocin Amoxicillin AMINOGLYCOSIDE Clindamycin Amikacin Cefazolin Minocycline Rifampicin Cephaloridine Doxycycline Oxacillin Gentamicin Flucloxacillin Nalidixicacid Fusidic acid Ampicillin Nafcillin Methicillin Vancomycin Oxytetracycline Streptomycin Penicillin Bacteriostatic Bactericidal Rolinson GN, Geddes AM. Int J Antimicrob Agents 2007;29:3–8

27. In vitro survival of methicillin-resistant S. aureus biofilms to antibiotics Biofilm-associated cell survival of 12 MRSA isolates 100 90 80 70 60 Biofilm-associated cell survival (%) 50 40 P<0.005 30 P<0.0001 20 10 0 Clindamycin Daptomycin Linezolid Tigecycline Vancomycin MRSA exposed to antibiotics at concentrations of 64 µg/mL. Each box plot represents the spread of cell survival across the different clinical isolates; error bars are the standard deviation Smith K et al. Int J Antimicrob Agents 2009;33:374–378

28. Δαπτομυκίνηέναντι βανκομυκίνης: Σχέση κόστους-αποτελεσματικότηταςσε ασθενείς με cSSTIs Το κόστος νοσηλείας με τη δαπτομυκίνη είναι χαμηλότερο έναντι αυτού της βανκομκίνης P<0,01 8000 Δαπτομυκίνη (n=53) 7552 Βανκομυκίνη (n=212) 7000 6000 Διάμεσο κόστος ($) 5027 5000 4000 3000 2000 P=NS P<0,01 1000 678 666 256 124 0 . i.v. αντισταφυλοκοκκική θεραπεία Όλοτο κόστος που αφορά τη θεραπεία Νοσηλεία Davis et al. Pharmacotherapy 2007;27:1611

29. Δαπτομυκίνηέναντι βανκομυκίνης: Σχέση κόστους-αποτελεσματικότηταςσε ασθενείς με βακτηριαιμία και / ή ενδοκαρδίτιδα S.M. Bhavnani et al. Clinical Infectious Diseases 2009;49:691

30. Απειλητικές για τη ζωή λοιμώξεις από ΜRSA Ποιά η θέση των βανκομυκίνης, τεϊκοπλανίνης, δαπτομυκίνης, λινεζολίδης και τιγκεκυκλίνης; Βακτηριαιμία, Ενδοκαρδίτιδα : Εμπειρική θεραπεία με βανκομυκίνη θα πρέπει να χορηγείται όταν: - η σήψη δεν είναι απειλητική για τη ζωή - MIC < 1 - Προσθήκη ημισυνθετικής πενικιλλίνης σε MSSA σε σοβαρή σήψη Η Δαπτομυκίνηθα πρέπει να χορηγείται εμπειρικά ως πρώτης γραμμής θεραπεία όταν: - η σήψη είναι απειλητική για τη ζωή - σε νεφρική δυσλειτουργία - MIC γλυκοπεπτιδίων > 1 mg/L - προηγούμενη χορήγηση γλυκοπεπτιδίων

31. Απειλητικές για τη ζωή λοιμώξεις από ΜRSA Ποιά η θέση των βανκομυκίνης, τεϊκοπλανίνης, δαπτομυκίνης, λινεζολίδης και τιγκεκυκλίνης; Πνευμονία (VAP/HAP): Εμπειρική θεραπεία με βανκομυκίνη όταν MIC<1Hλινεζολίδη θα πρέπει να χορηγείται όταν:- προηγούμενη έκθεση σε βανκομυκίνη - ΜΙC βανκομυκίνης > 1- σε νεφρική δυσλειτουργία

32. Απειλητικές για τη ζωή λοιμώξεις από ΜRSA Ποιά η θέση των βανκομυκίνης, τεϊκοπλανίνης, δαπτομυκίνης, λινεζολίδηςκαι τιγκεκυκλίνης; Τεϊκοπλανίνη: • Οι ΜΙC της τεϊκοπλανίνης αυξάνονται με την αύξηση της mic τηςβανκομυκίνης • Απαιτούνται 3 μέρες για να φτάσει σε θεραπευτικά επίπεδα των 20mg/L • Η τεϊκοπλανίνη έχει περιορισμένο ρόλο σε mrsa λοιμώξεις και ειδικά όταν υπάρχει νεφρικήδυσλειτουργία Δαπτομυκίνη: - Έχει σημαντικό ρόλο στην εμπειρική θεραπεία σε μικροβιαιμία και ενδοκαρδίτιδα - Η δόση 10mg/Kg έχει μεγαλύτερα θεραπευτικά αποτελέσματα με αποφυγή ανθεκτικών στελεχών Λινεζολίδη: - Αξιόπιστη επιλογή σε MRSA πνευμονία - Δεν έχει ένδειξη σε μικροβιαμία και λοιμώδη ενδοκαρδίτιδα Τιγκεκυκλίνη:- Προτείνεται ως θεραπείας διάσωσης σε περιπτώσεις που δεν υπάρχει άλλη εναλλακτική επιλογή