IVF te Polikistik Over Sendromu PCOS

1. IVF �te Polikistik Over Sendromu (PCOS)

2. PCOS Nedir? PCOS; Santral sinir sistemi, hipofiz, overler, adrenal glandlar ve ekstraglanduler dokular arasindaki etkilesimlerin bozulmasina bagli olarak; reprod�ktif yasamin herhangi bir d�neminde siklikla ortaya �ikabilen kronik seyreden, gelecekte yasam kalitesini olumsuz etkileyebilen kompleks bir hastaliktir.

3. PCOS TARIH�ESI: Ilk olarak 1935 yilinda Stein ve Leventhal tarafindan tanimlanmistir. Arastirmacilar amenore, obezite, t�ylenme sikayetleri olan 7 polikistik overli kadina bilateral overyan wedge rezeksiyonu yapmislardir. 7 hastanin hepsi reg�ler menslerini tekrar kazanmis ve ikisi gebe kalmistir.

4. 1935 te rapor edilmis olan vakadan ilki vaka raporu olarak sunulmustur: VAKA: M.G 22 yasinda, 1.5 yillik evli. Ilk kez 3 Ekim 1928 yilinda g�r�lm�st�r.Hastanin temel problemi amenore idi.Menstruasyonu 13 yasinda baslamisti ve d�zensizdi. Estrojenik preparatlarla, I.M tedavi uygulandi.6-8 haftada olmak �zere d�zensiz olarak mens oldu. K���k doz tiroid konsantresi ve CA verildi.

5. KASIM 1929 : Her yedi haftada bir adet g�rmekte. Muayenede orta obezite ve ince stroma g�zlendi. Bimanuel muayene: Utx 2. derece RV, normal �l��lerde over, kistik

6. OCAK 1930: Trans abdominal pn�moperitoneum, her biri uterin fundus b�y�kl�kte g�zlenen bilateral kistik overler saptandi.

7. 2 MAYIS 1930: Operasyon : LAPARATOMI Utx k���k ve her iki over polikistik ve normalden b�y�k idi. Sol over k���k bir fibroma da i�ermekteydi. Her iki overe wedge rezeksiyon. Sorunsuz iyilesme oldu; postoperatif 12 nci g�nde hastaneden taburcu oldu.

8. OPERASYONDAN SONRA: Operasyondan 48 saat sonra ; az uterin kanama meydana geldi ve ondan sonra normal menstruel periyod olustu. Ekim 1930 �da ve 1933�te tekrar olmak �zere, hasta gebe kaldi. Her iki gebelikte miada ulasti ve normal dogum ile sonu�landi. Menstruasyon 28 g�nde olmak �zere tamamiyla normaldi.

9. Agustos 1934 : Takip eden muayeneler uterus ve bilateral overlerin normal oldugunu g�sterdi.

10. OVULASYON D�NG�S�: Menstruasyondan hemen �nce ve menstruasyon sirasinda �strojen, progesteron ve inhibinin negatif feedback etkisinden kurtulan hipofiz, daha fazla FSH salgilamaktadir.FSH seviyesindeki bu ilk artis follik�l b�y�mesi ve steroid sentezi i�in gereklidir.

11. Follik�l�n daha da b�y�mesi ile, i�erisinde olusan fakt�rler, follik�l�n FSH �a karsi duyarliliginin devam etmesini saglamakta, b�ylece mikro-�evrede ki androjen �st�nl�g� yerini �strojen �st�nl�g�ne birakmaktadir. FSH ve aktivinin yaptigi uyarilar sonucu gran�l�ze h�crelerinde LH resept�rleri olusmaktadir. Dolasimdaki estrodiol d�zeyinin ani olarak y�kselmesi ovulasyonu tetikler.�n hipofiz d�zeyinde pozitif feedback cevap sonucunda siklusun ortasinda, yumurtanin atilmasi ve korpus luteumun olusmasi i�in gerekli olan LH artisi olmaktadir.

12. Ovulasyondan sonra ikinci bir estrodiol artisi ile birlikte bir progesteron artisi olmakta ve b�ylece d�s�k FSH ve LH d�zeyleri ile karakterize, 14 g�nl�k bir luteal d�nem olusmaktadir.Korpus luteumun gelismesi ile birlikte hormon d�zeylerinin azalmasi, FSH �in yeniden artmasini m�mk�n kilmakta, b�ylece yeni siklus baslamaktadir.

13. NEDEN POLIKISTIK OVERLER OLUSMAKTADIR?

14. Daha y�ksek  PCO  Daha d�s�k

15. PCOS BELIRTILERI NELERDIR? PCOS�un en sik g�r�len �zellikleri ; kronik anovulasyon(adet g�rememe), hiperandrojenizm ve infertilitedir.

16. AMENORE: Anov�latuar hastalarin yaklasik olarak %75 inde polikistik overler mevcut oldugu belirlenmistir.

17. S�rekli anavulasyonun Klinik Sonu�lari: Infertilite Amenoreden disfonksiyonel kanamaya kadar degisen mensr�el kanama problemleri Hirsutizm ve akne Endometrial kanser ve muhtemelen meme kanseri riskinde artis CVS hastaliklarinda artis Hiperins�linemi mevcut olan kadinlarda DM riskinde artis

18. HIRSUTIZM: Androjen �retiminin fazla olmasina bagli olarak hirsutizm g�r�l�r.

20. AKNE: �zellikle gen� yaslarda ortaya �ikar, androjen �retimi fazlaligi ile ilgilidir.

21. OBEZITE: Londra�da Balen ve ark.PCOS u olan 1741 olgudan %70�nde menstruel bozukluklar saptamistir. BMI �leri 30 kg/m2� nin �zerinde oldugunda yalnizca %22�sinin normal oldugu menstruel fonksiyona sahip oldugu sunulmustur.

22. Infertil,anovulatuar, obez kadinlarda daha y�ksek plazma androjenleri, ins�lin ve LH konsantrasyonlarina, daha d�s�k SHBG d�zeylerine sahiptirler.

23. Ilk olarak Hiperins�linemi mi, Hipeandrojenezim mi olusmaktadir? Obez PCO olgularinda, obez olmayanlara g�re ins�lin d�zeyleri daha y�ksektir. Androjenlerin hiperins�linemiyi uyardiklarini bildiren �alismalar mevcuttur.Gn-Rh agonisti ile over fonksiyonlarinin durduruldugu deneylerde ins�lin resistansi degisiklik g�stermemektedir.

24. Hiperins�lineminin hiperandrojenizme yol a�tigini d�s�nd�ren alti neden vardir: PCO �li kadinlarda ins�lin verildiginde, dolasimdaki androjen d�zeyleri artar. Hiperandrojenik kadinlara glukoz verildiginde dolasimda androjen ve ins�lin seviyesi artmaktadir. Kilo kaybi ins�lin ve androjen d�zeylerini azaltmaktadir. Ins�lin in vitro olarak theca h�crelerinde androjen sentezini arttirmaktadir. PCO �lu kadinlarda deneysel olarak ins�lin d�zeyleri azaldiginda androjen d�zeyleri azalmaktadir. PCO �lu obez kadinlarda Gn-Rh agonisti tedavisiyle androjenler normale indiginde GTT deki anormal asiri ins�lin cevabi ayni sekilde devam etmektedir.

25. AKANTOZIS NITRICANS: Akantoz lekeleri tasiyan PCO �li hastalara hiperins�linemi eslik etmektedir.

26. VIRILIZM BELIRTILERI: Asiri derecede androjen uyarisiyla olusan, klitorisin b�y�mesi(libidoda artis), sa� d�k�lmesi, kas kitlesinde artis ..vs mevcuttur.

28. Total testesteron seviyesi DHEA-SO4 17-alfa-OH-P (17-alfa-hidroksi-progesteron)

29. TSH PROLAKTIN SBHG

30. Menstruel d�ng�s�n� y�neten iki hormon: FSH LH PCO olgularinin %70 inde LH/FSH orani artmistir.

31. Serbest Testesteron Progesteron E2 Androstedion

32. INS�LIN DIRENCINI DEGERLENDIREN TESTLER: AKS OGTT

33. Kolestrol (HDL-Kolestrol, LDL-Kolestrol, Total Kolestrol) �l��m� TG (Trigliserit) �l��m�

34.

35. MFO VE PCO OVER AYRIMI: A- Eksternal morfolojik bulgular: Artmis ovaryan alan veya vol�m Artmis yuvarlak index (ovaryan genislik/ovaryan uzunluk) Azalmis uterin genislik B- Internal morfolojik bulgular: �ok sayida mikrokist Mikrokistlerin periferal dagilimi Ovaryan stromanin artmis ekojenitesi

36. USG; PCO �da altin standarttir. Fakat tanida tek basina yeterli degildir.

37. PCOS ve GENETIGI: PCOS �nin dominant ge�isle ilgili patern g�sterdigi a�iklanmaktadir. �alismalar ins�lin genindeki bir lokusu ortaya koymustur. Gen 450Pscc kapsamaktadir. GDF-9 geninin follik�l gelisimi �zerinde etkisi vardir. Bu gen follik�llerin 9-10 mm den sonra b�y�mesinden sorumludur. (1. TSRM kongresi-dinleyici notu)

38. PCO geni erkege ge�tiginde genellikle erken yaslarda ortaya �ikan kellik sorununa yol a�tigi teorik olarak kabul g�rmektedir. Bu elbetteki kelligin tek nedeni degildir. (www.hormonlar.com)

39. PCOS INFERTILITENIN TEDAVISI:

40. Tedavi �ncesi planlananlar: PCO �de ovulasyon ind�ksiyonun herhangi bir y�ntemi uygulanmadan �nce infertilite ve arastirma testleri (semen analizi dahil) yapilarak, HSG veya L/S ile tubal patensi degerlendirmek gerekmektedir.

41. KILO VERME: Clark ve ark.BMI>30 kg/m2 olan kadinlarda kilo kaybi ve egzersiz programinin etkisini arastirmislardir.�alismaya katilan hastalara 6 aydan fazla bir s�re ile ger�ek�i bir egzersiz ve diyet programi uygulanmistir.

42. �alismaya 18 obez kadin dahil edilmistir ve �alismayi 18 kadinin 13 � bitirebilmistir. Kilo kaybi ve endokrin fonksiyonu, ovulasyonu ve takiben olan gebeligi anlamli sekilde etkilemistir. A�lik ins�lin sekeri ve serum testesteron seviyeleri d�serek, 13 kadinin 12 sinde ovulasyon tekrar baslamis,11 kadin gebe kalmistir.(5 hastada spontan gebelik)

43. Kilo vermede tedavi: METFORMIN (Glucofage 850 mg Retard tb.) MERK veya

44. Konu: Metformin ve Rosiglitazonun obez ve obez olmayan PCOS �li olgularda ins�lin direnci �zerine etkisi: Ama�: Metformin ve rosiglatazonun degisik mekanizmalarla ins�lin duyarliligini arttirdigi bilinmektedir.Obez PCO �lu olgularda over fonksiyonunu ve ins�lin direncini iyilestirdikleri g�sterilmistir. Bu �alismanin amaci obez ve obez olmayan PCOS�li olgularda rosiglatazon ve metforminin ins�lin direnci ve over fonksiyonu �zerine olan etkisinin arastirilmasidir.

45. Ara� ve Y�ntem: �alismaya 20 obez olmayan (BMI<25 kg/m2) ve 20 obez (BMI>25 kg/m2) alinmistir. B�t�n olgularda bel-kal�a orani, seks steroidlerinin serum d�zeyleri, 75 GTT �ye ins�lin yanitlari bakildi ve hirsutizm derecelendirildi. Hastalar 10�u obez ve obez olmayan 20�ser kisilik iki gruba ayrildi. Bir gruba 1700 mg/g�n metformin; diger gruba 4 mg/g�n rosiglatazon 12 hafta s�re ile verildi ve 12 hafta sonunda islemler tekrarlandi.

46. Her iki grupta serbest testesteron ve Dhea-SO4 d�zeylerinde, baslangi� d�zeyine g�re anlamli olmayan bir d�s�kl�k saptandi. BMI ve B/K oraninda metformin alan grupta rosiglitazon alan gruba g�re istatiksel olarak anlamli olamayan azalma saptandi. Ikincil amenoresi olan 3 olgu (2 Metformin-1 rosiglatazon) menstruasyon g�rmeye basladi.Oligomenoresi olan 15 olguda da (7 metformin-8 rosiglatazon) menstruasyon sikligi artmistir.

47. YORUM: �alismaya alinmasi planlanan 40 olgunun 25 i �alismayi tamalamistir. Bu olgularin sonu�larina g�re hem rosiglatazon hem metformin de PCOS �li olgularda ins�lin duyarliligini anlamli d�zeyde arttirmistir.

48. AVENDIA FILM TABLET 4mg(Rosiglatozone maleate) End:Antidiyabetiktir.Diyet ve egserzisin yeterli olmadigi durumlarda monoterapi olarak yada tip II DM hastalarinda glisemik kontrol� iyilestirmek i�in s�lfonil�re ve metformin ile kombine edilebilir. Doz: Tedavi bireyseldir 1x1 kullanilir.Gerekli g�r�l�rse 2x1 de kullnilabilir. ? Ins�lin rezistansi olan Premenepoz ve anavolatuar kadinlarda ovulasyonun baslamasina neden olabilir.

50. Genel Prensipler: Ovulasyonu saglamak i�in asagidaki metodlar kullanilmalidir: Ins�lin seviyesinin d�s�r�lmesi: Obez PCOS li hastalarda en basit en ucuz ve en etkili metod d�s�k kalorili diyet vermektir.Ins�lin seviyesinin azalmasinin sonu�lari androjen ve LH konsantrasyonlarinin d�smesi ve SBHG ve FSH seviyesinin y�kselmesidir. FSH konsantrasyonlarinin y�kseltilmesi: Bu direkt olarak CC veya GnRh veya direkt olarak FSH preparatlariyla saglanabilir. LH konsantrasyonlarinin azaltilmasi: GnRh analoglari LH konsantrasyonunu azaltir. FSH veya GnRh ile birlikte kullanildiginda artmis gebelik ve azalmis d�s�k orani saglar

51. NEDEN OKS KULLANILIR? Oral kontraseptifler, dolasimdaki LH ve FSH d�zeyini suprese ederek overdeki androjen �retimini azaltir. Mid- follik�ler LH seviyesi 10 iu/L nin �zeride olan kadinlarda OKS ile supresyon �nerilir.

52. CC (Klomifen Sitrat) Klomifen Sitrat � Selektif Estrojen Mod�lat�rleri� (SERM) i�erisinde trifeniletilen grubunda yer alan bir ajandir. Daha �nce anti�strojenler olarak bu ajanlar, farkli dokularda �strojenik etki g�stermeler nedeniyle g�n�m�zde SERM olarak tanimlanmaktadir.

53. CC olgularinin %15-30 �unda ovulasyon saglanmamaktadir . PCO de 200 mg/g�n cevap alinamiyorsa Gd kullanimina ge�ilir.

54. PCO �lu kadinlarda ovulasyon ind�ksiyonu i�in 5 temel rejim kullanilmaktadir Konvansiyonel step-up GnRh a ile down reg�lasyonu takiben low-dose step-up Step down GnRh a ile down reg�lasyonu takiben Step-down Low-dose

55. STEP DOWN: Baslangi�ta 150 iu FSH ile baslanir ve follik�ler gelisim saglanana kadar 3-4 g�n bu doz devam edilip doz , progresif olarak diger follik�lleri aktive edecek esik seviyeye kadar azalir. FSH esik seviyesi FSH seviyesindeki degisiklige bagli olarak hastadan hastaya degisir, bu protokol�n amaci OHSS riskini azaltmaktir. PCO olgularinda doz ayarlamalarinda �ok dikkatli olunmalidir.

56. LOW-DOSE REJIMI: Bu protokolde ama� multifollik�ler gelisimi �nlemektir. Unifollik�ler gelisim elde edilmesi i�in gerekli minimal doz 37.5 iu oldugu g�sterilmistir.D�s�k doz rejiminde 50-75 iu ile ovulasyon ind�ksiyonuna baslanir.Ilk USG 7-10. g�nler arasinda ger�eklestirilir.14 g�n sonunda 10 mm nin �zerinde ve E2 seviyesinde artis g�zlenmezse doz %50 arttirilir. Tedavi 28-35 g�ne kadar uzayabilir.

57. PCOS ve IVF UYGULAMASI:

58. OI ile bir�ok kez basarisizlik yakalanan PCO �li olgular IVF�e refere edilmektedir.  76 PCO ve 76 kontrol grubunun IVF sonu�lari karsilastirildiginda , uygulanan HMG dozu az olmasina ragmen PCO �lu olgularda, HCG g�n� anlamli olarak y�ksek E2 seviyeleri, daha �ok sayida follik�l ve oosit ile sonu�lanmistir.Fertilizasyon oranlari anlamli olarak daha d�s�k bulunmustur( Mac Dougall, 1993)

59. COH (kontroll� over hiperstim�lasyon) Long Protokol Short Protokol Ultra-short Protokol Mikrodoz Flare-up Protokol

60. �ncelikli Long Protokol!

61. SHORT PROTOKOL: FLARE-UP(Alevlendirici etki)

62. ULTRA-SHORT PROTOKOL: Flare-up etkiden yaralanilir.

63. MICRO-DOZ FLARE-UP PROTOKOL: Bazi PCOS olgularinda poor respender durumu ile karsilasilabilir.

64. IN VITRO MATURASYON (IVM) Dis ortamda olgunlastirma. Son zamanlarda; �� PCO olgularinda bu y�ntem kullanilmali midir?�� D2-D3�te over rezerv degerlendirilir D9-D10 HCG verilerek 36 saat sonra OPU ile immat�r oositler toplanir. Dis ortamda MATURASYON saglanir. ICSI veya IVF teknigi kullanilir. ET ger�eklestirilir.