Trial clinici in oncologia

1. Trial clinici in oncologia Corrado Magnani

2. Check-list • Protocollo • Definizione degli obiettivi • Chiarezza • Aggiornamento rispetto alle conoscenze scientifiche • Non replicazione / giustificazione • Formulazione dell’ipotesi di lavoro e dell’ipotesi nulla • Revisione etica • Consenso informato • Definizione della popolazione in studio • Criteri di ammissione / esclusione • Randomizzazione (nei dettagli) • Somministrazione trattamento • Criteri di valutazione degli effetti • Schede di raccolta dati • Calcolo della potenza statistica • Conduzione dello studio in cieco • Placebo (solo paziente in cieco) • Somministrazione in cieco • Valutazione effetti in cieco • Criteri interruzione predefiniti • Criteri di uscita dallo studio predefiniti • Follow-up a lungo termine (se appropriato) • Analisi dati • Equivalenza dei gruppi creati dalla randomizzazione • Analisi ‘intention to treat’ • Uso di metodi statistici appropriati,verifica delle assunzioni per i test parametrici • Correzione per i test multipli • Congruità delle conclusioni con i risultati • Divulgazione risultati

3. Le tabelle ed i dati di esempio sono tratti da: • Van Cutsem et al. Oral capecitabine compared with intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: results of a large Phase III study. J Clin Oncology 2001; 19:4097-4106. • The ALLHAT officers. Major outcomes in high risk hypertensive patients randomized to angiotensine converting enzime inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. JAMA 2002;288:2981-2997.

4. Clinical Trial o Esperimento Clinico Controllato • esperimento condotto per misurare l’efficacia di un trattamento terapeutico. • Spesso indicato come Randomized Clinical Trial o Trial Clinico Randomizzato.

5. Clinical Trial o Esperimento Clinico Controllato • Un clinical trial non è uno studio isolato ma si inserisce in una sequenza di indagini per conoscere e valutare le ‘prestazioni’ di un farmaco o di un trattamento.

6. Studi di famacocinetica • Fase 1: studio preliminare per la ricerca della dose massima tollerata e la valutazione della tossicità (pochi volontari) • Fase 2: dimostrazione preliminare di efficacia (pochi pazienti, talvolta suddivisi in diversi gruppi) • Fase 3: misura dell’efficacia del trattamento, in modo comparativo con tratt. alternativi • Fase 4: farmacovigilanza (tossicità ed effetti tardivi) • Meta-analisi

7. Studi sugli effetti a distanza dopo la cessazione del trattamento, • indesiderati (recidive, secondi tumori, invalidità, mortalità….) • auspicabili (buona qualità di vita, inserimento sociale, fertilità..)

8. Gli studi di fase III sono necessariamente studi comparativi • Gli studi di fase II e IV possono essere sia comparativi sia non-comparativi (uso di serie storiche, confronti interni) • Negli studi di fase I si studiano gruppi di 3 pazienti, con livelli di farmaco diversi.

9. Come si costruisce un C.T. • Definizione del problema e dei risultati attesi. • Aspetti etici • Definizione dei criteri di inclusione dei pazienti • Multicentrico vs. unicentrico • Potenza dello studio • Tempo previsto per il risultato • Complessità e costi

10. Come si costruisce un C.T. • Procedure di assegnazione dei diversi trattamenti ai diversi pazienti • Valutazione della risposta a livello individuale • Analisi dei dati (Valutazione della risposta a livello dello studio) • Disponibilità dei dati per metanalisi, follow-up

11. Definizione del problema e dei risultati attesi. • Il quesito non è di competenza dello statistico ma del clinico cui lo statistico fornisce la metodologia necessaria e (quando opportuno) uno stimolo critico. • Problema e risultati attesi debbono essere chiaramente specificati nel protocollo dello studio.

12. Definizione del problema e dei risultati attesi. • Es.1: la somministrazione di chemioterapia migliora la sopravvivenza dei paz. già sottoposti ad intervento chirurgico? • Es.2 il diverso schema di trattamento con un chemioterapico ne migliora l’efficacia?

13. Definizione del problema e dei risultati attesi. • Es.3: la riduzione del trattamento radioterapico non pregiudica la sopravvivenza? • Es.4: tra due farmaci si rilevano differenze di effetto o di tossicità?

14. Studio ALLHAT

15. Aspetti etici • Requisiti: • incertezza tra diverse soluzioni equivalenti • sufficiente conoscenza dei farmaci • qualità dello studio • Revisione scientifica • Comitati etici • Consenso informato

16. Selezione dei pazienti Riduzione della variabilità nella risposta (quindi pazienti molto omogenei) vs. Possibilità di generalizzare il risultato (quindi un campione di tutti i possibili pazienti)

17. Selezione dei pazienti La risposta più frequente è la riduzione della variabilità, con conseguente miglioramento dell’efficacia dell’esperimento. Inoltre: caratteristiche tali da far prevedere una buona tolleranza ai farmaci e disponibilità a partecipare all’intero studio.

18. Selezione dei pazienti Altri fattori da considerare: analisi stratificate per caratteristiche o fattori prognostici maggiore ‘robustezza’ del risultato se coerente in pazienti con caratteristiche diverse maggiore utilità dell’informazione prodotta perché spesso i pz. reali non sono così omogenei

19. Confronto tra Capecitabina e fluorouracile + leucovorin nel tumore metastatico del colon (J Clin Oncol 2001 19: 4097-4106) Domanda: la somministrazione per os di un composto che a livello cellulare rilascia 5-FU ha la stessa efficacia della somministrazione di 5-FU endovenosa?

20. Potenza dello studio • Ipotesi nulla • errore di I° e di II° tipo

21. Potenza dello studio • Ipotesi nulla: ipotesi di lavoro, formulata in modo da poter essere esclusa, spesso opposta all’ipotesi che desideriamo dimostrare • es. Ho: non vi sono differenze nella sopravvivenza tra i pazienti trattati con A e con B

22. Potenza dello studio • errore di I° tipo: probabilità di escludere l’ipotesi nulla quando è vera • errore di 2° tipo: probabilità di non escludere l’ipotesi nulla quando è falsa

23. La potenza dello studio si calcola in base a: • numero soggetti • entità ipotizzata dell’effetto o margine di equivalenza • errori di 1° e 2° tipo

24. Nell’esempio (Van Cutsem): • err. I° tipo 0.025 • err. II° tipo 0.20 (potenza = 0.80) • margine equivalenza 10% con risposta attesa 20% • -----> n. soggetti = 302 (per gruppo di trattamento)

25. Selezione dei pazienti • Rappresentatività dei pazienti inclusi nello studio rispetto all’universo dei pazienti della malattia in studio • Allocazione casuale del trattamento • Considerazione delle altre variabili di interesse (stratificazione)

26. Rappresentatività dei pazienti inclusi nello studio rispetto all’universo dei pazienti della malattia in studio elenco dei pazienti affetti dalla malattia • in ciascuno dei centri • informazioni essenziali • indicazione dell’inclusione o meno nello studio (con motivi)

27. Allocazione casuale del trattamento (non dei pazienti) (anche detto Randomizzazione) • Busta chiusa • ‘Call centre’ • Blocchi randomizzati

28. Allocazione casuale del trattamento (non dei pazienti) Non dipende dal ricercatore Non dipende dal paziente Garantisce l’uniformità dei gruppi a confronto rispetto a tutte le variabili, anche se non considerate esplicitamente. Giustificato dalla potenziale equivalenza dei trattamenti che sono posti a confronto

29. Busta chiusa - ‘Call centre’ Per ogni nuovo paziente si estrae una busta (alternativa: si prende la busta con il numero progressivo corrispondente). Nella busta è indicato il trattamento. Il ‘call centre’ funziona in modo analogo ma consente un controllo migliore dell’andamento dei C.T. multicentrici.

30. Blocchi randomizzati Buste del primo blocco (es.) A A B A B B = 3A, 3B Buste del secondo blocco (es.) B A B B A A = 3A, 3B ecc. ecc.

31. Blocchi randomizzati La randomizzazione è condotta per blocchi, in modo che in ciascun blocco il numero di pazienti assegnato a ciascun trattamento sia costante. Bisogna evitare che la regola sia evidente !!!

32. Nell’esempio (Studio multicentrico) • call centre telefonico automatico • blocchi randomizzati di 6 pz. • Le modalità di registrazione dei pazienti eleggibili non sono ben precisate

33. Verifica del buon esito della randomiz-zazione

34. Esempio: Studi AIEOP - protocollo LLA 2000 • registrazione su data base comune via internet • contestuale randomizzazione

35. Criteri di ‘uscita’ • Lo statistico è subordinato al clinico • Regole nel protocollo • tossicità • non compliance • Analisi secondo trattamento effettivo o trattamento assegnato? • Registrazione pignola degli scostamenti dal protocollo per ciascun paziente

36. Uscita dal protocollo nell’esempio

37. Terapia effettivamente somministrata nell’esempio

39. Es. con dati fittizi

40. Trattamento reale oppure Trattamento programmato ?

41. End-point • Riduzione lesione • Remissione • Riduzione sintomi • Sopravvivenza • Durata dell’intervallo libero da malattia • Effetti indesiderati del farmaco

42. Effetti indesiderati del farmaco

44. Valutazione della risposta a livello individuale • Cieco • Doppio cieco • Placebo

45. Valutazione dell’end-point • Valutazione in cieco • Metodi obiettivi • Confronto tra revisori (test K o coefficiente correlazione intra-classi) • Sopravvivenza da dati anagrafici

46. Frequenza di risposta al trattamento

47. Frequenza di risposta al trattamentoconfronto tra osservatori

48. Frequenza di risposta al trattamento

49. Schede raccolta dati • Regole generali di preparazione di un questionario (leggibilità, qualità di stampa, istruzioni chiare) • Test • Revisione esterna

50. Metodi di analisi • Analisi sopravvivenza • Analisi per dati quantitativi • Analisi per dati categorici • Analisi univariate • Analisi stratificate • Analisi multivariate • Metodi non-parametrici