Casi clinici

1. Casi clinici

2. Donna di 52 anni, nel 2009 si fa diagnosi di cirrosi HCV correlata: CHILD B9, MELD score 10; prevale la ridotta capacità protidosintetica. Ac anti-HBc positivi, HBV-DNA negativo; non segni di autoimmunità. Ecografia addominale: milza 13.7 cm, non lesioni focali, nè ascite. Non varici esofagee. GT 1a HCV-RNA: 1.283.802 UI/ml. CTD negativo per potus, la paziente riferisce di essere astemia da 1 anno Inquadramento diagnostico

3. Cosa fare in questa paziente? • Eseguire il work-up per mettere la paziente in lista di attesa trapianto e solo successivamente proporre la terapia antivirale • Mettere subito la paziente in terapia antivirale riservandosi di proporre la paziente al centro trapiantologico solo in caso di peggioramento clinico • Mantenere la paziente in follow-up ambulatoriale effettuando i necessari controlli e valutando l’inserimento in lista di attesa solo dopo il peggioramento clinico.

4. Analisi delle risposte • Prima work-up per lista di attesa poi eventuale terapia • CHILD-B9: scarsa tollerabilità della terapia con aumentato rischio di scompenso e morte per sepsi, per questo bisogna prima inserire la paziente in lista di attesa per OLT • Se si riesce ad ottenere una risposta virologica si può prevenire la recidiva epatitica e migliorare la sopravvivenza dell’organo trapiantato • Mettere subito la paziente in terapia equivale ad accettare il rischio di non arrivare in tempo per il trapianto, • Le linee guida prevedono il trattamento antivirale, nei pazienti con MELD score < 18, se già inseriti in lista di attesa per trapianto • Mantenere la paziente in follow-up valutando l’inserimento in lista di attesa solo dopo il peggioramento clinico, significa rinunciare al tentativo terapeutico prima del trapianto

5. Si decide di eseguire il work-up iniziale del pretrapianto ma la paziente dopo i primi due appuntamenti viene persa al follow-up Si ripresenta dopo 18 mesi in condizioni cliniche peggiorate, viene classificata come CHILD C, MELD score 21/23, ed è in terapia diuretica con furosemide 25 mg, canrenoato di potassio 100 mg Anamnesi e documentazione clinica: La paziente era stata valutata presso altra sede dove era stata prescritta terapia antivirale di combinazione a dosi piene e già dopo il primo mese di trattamento aveva sviluppato peggioramento clinico con camparsa di ascite ed edemi declivi

6. Protocollo LADR • Dose iniziale della terapia • PegIFN-2b 0.75 mcg/kg o PegIFN-2a 90 mcg settimanali • RBV 600 mg die • Incremento della dose ogni 1-2 settimane, se tollerata • Dosaggio pieno di Pegilato se: • ANC > 750, PLT > 30.000 • Dosaggio pieno di RBV se: • Hb > 10 g/dl GOAL: HCV-RNA negativo da almeno 16 settimane prima del trapianto

7. Dopo l’iniziale peggioramento clinico la terapia antivirale verrà dapprima ridotta e poi sospesa La paziente viene quindi sottoposta a prima valutazione per inserimento in lista di attesa trapianto e le viene raccomandato di effettuare una serie di esami Ma la paziente non accetta ancora l’idea di sottoporsi a trapianto e si ripresenta da noi nelle condizioni già indicate: MELD score 21/23 Dopo le valutazioni necessarie si ripropone alla paziente il trapianto, ma la paziente non potrà più arrivarci perché andrà incontro ad emorragia cerebrale

8. Epicrisi del caso e discussione • Inizialmente la paziente con diagnosi di cirrosi epatica era stata classificata come CHILD B9, MELD score 10 • In mancanza di consenso al work-up per inserimento in lista di attesa per OLT, diviene legittimo non fare altro al di là del normale follow-up del paziente cirrotico • Trattare questi pazienti subito con terapia antivirale significa ridurre la spettanza di vita di questi pazienti, in 18 mesi il MELD score è più che raddoppiato • Se si decide di effettuare il trattamento bisogna rispettare il protocollo LADR, che prevede l’aumento progressivo della dose dei farmaci • Il work-up pretrapianto avrebbe consentito di individuare l’aneurisma cerebrale della paziente

9. Uomo di 46 anni affetto da ECA HCV correlata (GT1/F3) null responder a terapia di combinazione, inizia triplice terapia con Boceprevir. Si informa il paziente che il trattamento avrà durata complessiva di 48 settimane e che la sua probabilità di eradicazione virale è del 30% La viremia della quarta settimana (673051 UI/ml), espressione della lead-in riconferma la precoce non risposta, mentre il prelievo per la valutazione delle prime 4 settimane di terapia con boceprevir evidenzia una risposta eccellente (RNA < 12 UI/ml). Inquadramento diagnostico

10. Successivo decorso • Successivamente ai controlli di follow-up, HCV-RNA risulta sempre non detectabile. Purtroppo alla 16 settimana, al controllo ecografico viene evidenziata una lesione nodulare compatibile con HCC • La TC addome eseguita nei giorni successivi conferma la diagnosi di epatocarcinoma di 4 cm con pattern vascolare tipico • COSA FARE?

11. Questioni sul tappeto • Biopsia epatica? • Se epatocarcinoma confermato quale trattamento effettuare? • Proseguire o interrompere la terapia antivirale? Valutare con il paziente ogni opzione!

12. Nodulo epatico in cirrosi < 1 cm 1-2 cm > 2 cm Eco ogni 3 mesi 2 tecniche di imaging1-2 tecniche Stabile pattern vascolare pattern vascolare 24 mesi tipico atipico Sorveglianza Biopsia ecografica diagnostica o non diagnostica ogni 6 mesi Trattare come HCC Ripeti esami di imaging e/o Biopsia

13. Stadiazione BCLC e trattamento HCC Okuda 1-2, PS 0-2, Child-Pugh A-B PS 0, Child-Pugh A Okuda 3, PS > 2,Child-Pugh C Very early stage (0) Early stage (A) Intermediate stage (B) Advanced stage (C) Terminalstage (D) Single < 2 cm Carcinoma in situ Single or 3 nodules Portal invasion, < 3 cm, PS 0 Multinodular, PS 0 N1, M1, PS 1-2 Single 3 nodules ≤ 3 cm Portal pressure/bilirubin Associated Increased diseases Normal No Yes Symptomatic (20%); survival < 3 mos Resection Liver transplantation RFA/PEI TACE Sorafenib Curative treatments (30%); 5-yr survival: 40%-70% RCTs (50%); 3-yr survival: 10%-40% Llovet JM, et al. Design and endpoints of clinical trials in hepatocellular carcinoma. Journal of the National Cancer Institute. 2008;100(10):698-711, by permission of Oxford University Press.

14. Come può aiutarci la letteratura? • Unasceltaappropriatapuòpermettere al pazienteunasopravvivenza del 70%. Ma come sceglierefratermoablazione, trapianto e resezione? •  Per tumori di diametro < 2 cm la radiofrequenzapermetteunarispostacompleta del 98%, che è comparabile a quellaottenibile con resezione • Per tumori di diametro > 2 cm la termoablazione non permetteunarispostacompleta e iltumorepuòaccrescersi, così per tumori di 4-5 cm di diametro, la radiofrequenzaottieneunarisposta solo nel 50-60% deicasi. Pertanto in questisoggetti la resezionepermette di ottenererisultatimigliori

15. Una decisione collegiale • Ma il nostro paziente è affetto da cirrosi epatica e per di più è attualmente HCV-RNA negativo e questo risultato può essere mantenuto.   • Insieme al paziente e allo staff chirurgico si opta per una termoablazione con radiofrequenza quale terapia ponte per il trapianto di fegato. • Si decide inoltre di mantenere la triplice terapia con Boceprevir, al fine di prevenire la recidiva epatitica nel organo trapiantato

16. Perché questa è la scelta migliore • Nei pazienti con cirrosi, la resezione chirurgica fornisce i risultati migliori quando il tumore è piccolo (<3 cm di diametro), l’ipertensione portale è assente e la bilirubina è normale. Il rischio di recidiva di HCC a 5 anni dopo resezione è del 70% poichè la cirrosi sottostante pone il paziente a rischio di sviluppare un nuovo HCC • Un nodulo solitario di diametro inferiore a 5 cm incontra i criteri di Milano permettendo con il trapianto una sopravvivenza a 4 anni dell’85% ed una sopravvivenza libera da recidiva del 92%.

17. La situazione si complica … Il paziente sviluppa trombosi portale segmentaria • Necessario valutarne la natura • Necessario valutarne l’estensione Non neoplastica ed estensione limitata, rimane in lista OLT Non neoplastica ma estesa, esce da lista trapianto Trombosi neoplastica: esce da lista di attesa, proponibile solo per: a) sorafenib b) radioembolizzazione con Ittrio

18. Speriamo non sia la fine … • Il paziente, anche per problemi familiari, pone in essere un atto dimostrativo autolesivo • Rischia l’uscita dalla lista di attesa trapianto … • Un caso davvero difficile!

19. Donna di 31 anni, affetta da ECA HCV correlata (GT1b/F4), ha acquisito l’infezione alla nascita dalla madre che è già deceduta per HCC all’età di 50 anni Null responder a terapia di combinazione, inizia triplice terapia con Boceprevir. Si informa la paziente che il trattamento, in caso di risposta favorevole, avrà durata complessiva di 48 settimane La viremia della quarta settimana, dopo la fase di lead-in evidenzia un drop viremico < 1 log rispetto al basale espressione di precoce non risposta, mentre il prelievo per la valutazione delle prime 4 settimane di terapia con boceprevir segnala una viremia residua di 6700 UI/ml. Sino ad ora la paziente sta tollerando bene la terapia Inquadramento diagnostico

20. Cosa fare? • Proseguire con la terapia rinviando la decisione alla 12 settimana Oppure • Interrompere la terapia poiché la risposta è insoddisfacente

21. Valore predittivo della Lead-in nei pazienti “experienced” < 1 log decline ≥ 1 log decline 100 100 82 76 80 80 60 60 SVR (%) SVR (%) 40 40 33 33 20 20 158 158 0 0 REALIZE (TVR)[1] RESPOND-2* (BOC)[2] 1. Foster G, et al. EASL 2011. Abstract 6. 2. Zeuzem, et al. EASL 2011. Abstract 481. *Pooled data from RGT and arm 3.

22. Una decisione sofferta • Decidiamo di proseguire con la terapia in corso anche perché la paziente sta tollerando ottimamente i pochi effetti collaterali rappresentati da astenia lieve e da un po’ di disgeusia • Alla 12 settimana viene eseguito il prelievo per la valutazione della viremia residua che evidenzia un HCV-RNA di 1200 UI/ml e viene evidenziato un genotipo TT di IL28B

23. Stopping Rules per Telaprevir e Boceprevir Telaprevir [package insert]. 2011. Boceprevir [package insert]. 2011.

24. REALIZE: SVR in rapporto alla Lead-in 94 Relapsers 100 Partial NR Null NR 80 62 59 56 60 54 SVR (%) 40 15 20 0 < 1 log ≥ 1 log Foster GR, et al. EASL 2011. Abstract 6.

25. Trattare o non trattare? Trattare Rinviare • Considerare la terapia sempre • Soprattutto per naives e relapsers • Trattamento urgente • Pazienti motivati • Aderenza scarsa • Scarsa tollerabilità con IFN e/o RBV • Fattori prognostici negativi(null responder e malattia avanzata) • Pazienti non motivati, momento difficile • Trattamento non necessario • Complicate interazioni farmacologiche

26. SVR correlata a Fibrosi e risposta precedente Relapsers Partial responders Null responders SVR % 24/59 1/18 1/5 15/38 144/167 53/62 3/17 0/9 7/50 12/38 48/57 2/15 34/47 10/18 0/5 11/32 1/10 2/15 F0-2 F3 F4 F0-2 F3 F4 F0-2 F3 F4 Zeuzem S, et al. J Hepatol 2011

27. SVR in PATIENTS POORLY RESPONSIVENESS TO IFN according to GENOTYPEin F3-4 STAGE and baseline VL >2.000.000 COMBINED SPRINT 2 AND RESPOND 2 STUDIES SVR % N=26 N=7 Bruno S, et al manuscript in progress

28. Sviluppo di mutanti resistenti • Raccomandazione: i pazienti con fallimento terapeutico ad un DAA non devono essere ritrattati con farmaci dello stesso tipo • Nei pazienti resistenti, le mutazioni selezionate dai due farmaci BOC e TVR sono simili • Il significato clinico di queste varianti è sconosciuto • Il virus wild type per riemergere come specie dominante impiega 2 anni e questo processo è più lento con il GT 1a • Raccomandazione: seguire rigorosamente le stopping rules per minimizzare l’insorgenza dei mutanti resistenti Boceprevir [package insert]. May 2011. Telaprevir [package insert]. May 2011. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444.

29. Scomparsa dei mutanti resistenti nei pazienti che interrompono la terapia 100 V36MT54AR155KAny mutation 80 60 Cumulative Rate of Wild-Type Variant (%)* 40 20 0 0 6 12 18 Mos After End of Therapy *Data from phase II studies. Vierling JM, et al. EASL 2010. Abstract 2016.

30. BMS-790052 + BMS-650032 ± PegIFN/RBV per 24 settimane nei GT1 Null Responders Week 24 • un inibitore della replica virale + un inibitore delle proteasi NS3 in associazione con Peg/RBV • SVR nel 100% dei trattati • Tollerabilità soddisfacente Stratificati per sottotipo (1a vs 1b) BMS-790052 60 mg QD + BMS-650032 600 mg BID(n = 11) Studio di fase 2 (N = 21) Follow-up 48 wks BMS-790052 60 mg QD +BMS-650032 600 mg BID +PegIFN/RBV(n = 10) Lok A, et al. EASL 2011. Abstract 1356.