Dr.Ahmet Dobrucalı

1. NSAEİ ve Üst Gastrointestinal Sistem Dr.Ahmet Dobrucalı İ.Ü.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

2. Opiod ± Nonopioid ±Adjuvant Şiddetli ağrı Morphine, Oxycodone, Fentanyl 3 Opioid ± Nonopioid ±Adjuvant Codeine Non opioid ±Adjuvant 2 Hafif-orta şiddette ağrı Aspirin, Parasetamol, NSAEİ 1 Hafif-orta şiddette ağrı İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı Ağrı • Yılda yaklaşık 3.5 milyon insan NSAEİ kullanımına bağlı cidi morbidite ve mortalite riskine maruz kalmaktadır. • NSAEİ kullananlarda ciddi gastrointestinal komplikasyon görülme sıklığı %1-4 civarındadır.

3. Seçilmiş yedi hastalığın mortalite verileri* 25.000 20.000 15.000 Ölüm sayısı 10.000 İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı 5000 0 Lösemi AIDS NSAEİ toksisitesi Multiple myelom Astım Serviks kanseri Hodgkin hastalığı NSAİİ ile ilişkili ölümler(Sessiz epidemi) 20.197 18.685 16.500 10.603 5.338 4.441 2.000 Singh G,Triadafilopoulos G. J Rheumatologyl,1999 *(1997 ABD)

4. Reçete/yıl İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı Artrit tedavisi için yazılan tahmini reçete sayısı IMS HEALTH, Canada

5. 0,1% İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı NSAEİ kullanımına ihtiyaç duyulan yaş gurupları IMS HEALTH, Canada

6. İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı IMS HEALTH, Canada

7. X X Mide mukozası (Prostoglandinler) - + NSAEİ Sistemik etki Lokal etki Cyclooxygenase İrritasyon, erezyon (NSAEİ gastropatisi) Selektif COX2 inhibitörleri Nonselektif NSAEİ / ASA Spontan rezolüsyon COX2 (Inducible)(İnflamasyon alanında) COX1(Constitutive) Böbrek, barsak, uterus vb. Makrofajlar Lökositler Fibroblastlar Endotel hücreleri Malign hücreler Trombositler (Hemostaz) (Thromboxane) Gastrik ülser Kanama Perforasyon Obstrüksiyon

8. İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı Lokal etki (NSAEİ gastropatisi) • NSAEİ alımından birkaç dakika veya birkaç saat sonra oluşan akut bir fenomendir ve bu ilaçları kullananların yaklaşık %80 de görülür. • NSAEİ tedavisi devam ettiği halde kendi kendine düzelmeye meyillidir. • Subepitelyal peteşial tarzda kanamalar ve erezyonların kombinasyonu şeklindedir. • Genellikle asemptomatiktir. Ülserasyon veya daha ciddi komplikasyon gelişimi ile korelasyon göstermez. Langman MUS. Lancet 1994., Larkai EN. Am J Gastroenterol 1987. Griffin MR. Ann Intern Med 1991. Bijlsma JWJ. Aliment Pharmacol 1988. Wallin BA. Gastroenterology 1990.

9. İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı Mukoid kapsül Mide lümeni Dökülen eptel hücreleri Mukus katmanı Mikrosirkülasyon Mast hücreleri Kan akımıında azalma ve permaabilite artışı İnflamatuar mediatörlerin salınımı

10. İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı NSAEİ gastropatisi

11. İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı Cycloxygenase inhibisyonu Prostoglandin sentezi inhibisyonu Endojen faktörler Lüminal faktörler Nötrofiller İnflamatuar mediatörler TNF-Alfa NO Intrasellüler adezyon molekülleri P-selectin İntestinal permaabilete artışı Tight junction proteinlerinde değişiklik Kemotaksi, nötrofil adezyonu Mukus sekresyonunda azalma HCO3 sekresyonunda azalma Mukozal kan akımında azalma -iskemi Safra Mikroflora Hidrolitik enzimler Proteolitik enzimler Inflamasyon Kan kaybı Protein kaybı Ülserasyon Striktür Hawkey CJ. N Eng Med 1998. Martin TR. J Klin Invest 1992. Cryer B. Gastroenterology 1999.

12. Hafif yakınmalar Fatal yan etkiler GİS komplikasyon spektrumu GIS kanama Perforasyon Dispepsi İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı NSAEİ lara bağlı Gastrointestinal yan etkiler

13. Ciddi komplikasyon (%1.5-4) Gastroduodenal ülser (%15-30) DİSPEPSİ (%25) İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı Lezyon yok

14. İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı n=1940

15. n=6515

16. İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı 2 aydan uzun süre NSAEİ kullanımında • 5 hastanın birinde endoskopik ülser • 70 hastanın birinde semptomatik ülser • 150 hastanın birinde kanama • 1200 hastanın birinde ülser kanamasından ölüm Tramer et al Pain 2000;85:169

17. İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı Mide (%10-25) ve/veya duodenumda (%5-8) ülser

18. n=1921 n=141 İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı • NSAEİ kullanan hastalarda endoskopide ülser bulunanların ancak %40 ı daha önceden dispeptik semptomlar tanımlamaktadır • NSAEİ kullanımı ile oluşan gastrointestinal semptomlarla objektif olarak saptanabilen ülser veya diğer komplikasyonlar arasında belirgin bir korelasyon yoktur. Ancak şiddetli dispeptik yakınmaları olan hastalarda endoskopide ülser veya erezyon gibi lezyonların görülme olasılığı yüksektir. Taha AS. Gut 1994, O’neil GP. FEBS 1983. Kurata JH. J Fam Pract 1997,Amstrong CP. Gut, 1987 Singh G. Arc Intern Med, 1996

19. İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı NSAEİ kullanımına bağlı ülser gelişiminde risk faktörleri • Kesin risk faktörleri • -Daha önce peptik ülser hastalığı geçirmiş olmak -Daha önce kanama vb. gastrointestinal komplikasyon tanımlamak • -İleri yaş gurubunda olmak -Birlikte kortikosteroid kullanmak -Birlikte antikoagülan ve/veya ASA kullanmak -Yüksek dozda ve sık aralıklarda NSAEİ kullanmak -Komorbid hastalıkların varlığı

20. 13.5 Geçirilmiş komplikasyonlu ülser Multipl NSAİİ 9 7 Yüksek doz NSAİİ Antikoagülan 6.4 Eski komplikasyonsuz ülser 6.1 Yaş >70 5.6 İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı Steroid 2.2 OR 0 15 Gabriel et al, Ann Intern Med 1991;115:787 Garcia Rodriguez et al, Lancet 1994;343:769 Silverstein et al, Ann Intern Med 1995;123:241

21. İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı NSAID kullanımına bağlı ülser gelişiminde risk faktörleri (2) • Muhtemel risk faktörleri:-Helicobakter pylori (?) -Alkol -Sigara

22. Hasta sayısı (%) İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı (n=27.694) NSAEİ ve ASA birlikte kullanımında üst GİS komplikasyon gelişimi Sorensen et al Am J Gastroenterol 2000 Singh G. REGULAR, 2001, Czech Republic

23. NSAEİ ASA İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı NSAEİ ve ASA kullanımında kanama-doz ilişkisi OR Weil et al. BMJ, 1995 Biot et al. J Epidemiol Bioist,2000

24. İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı NSAEİ kullanımı ile oluşan ülserlerin tedavisi • Yeni ülser oluşumunun önlenmesi (Proflaksi) • Mevcut ülserin tedavisi

25. İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı Ülser oluşumunun önlenmesi (Proflaksi) • Antiasidler • Prodrug kullanımı (sulindac, enterik kaplı prep.) • Mukoza koruyucu ilaçlar (Sentetik prostoglandinler, sucralfat) • Selektif COX-2 inhibitörleri • H2RA • PPİ • Daha güvenli NSAEİ kullanımı [NO içeren NSAEİ, zwitterionic NSAEİ, NSAEİ+misoprostol (Arthrotec)] • HP eradikasyonu ?

26. İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı Duodenum ülseri Üst GİS komplikasyonlarının önlenmesinde H2R blokerleri 4 haftalık tedavi sonrasında ülser gelişen hastalar (%) Robinson MG. Dig Dis Sci,1989 Ehsanullah RSB.BMJ,1988

27. 8 haftalık tedavi sonrasında ülser gelişen hastalar (%) İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı Üst GİS komplikasyonlarının önlenmesinde H2R blokerleri MalcolmG.Dig Dis Sci,1989

28. İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı • Normal dozlarda kullanıldığında H2 reseptör blokerleri NSAEİ lara bağlı ülser gelişimini önlemede yetersiz kalabilirler. Famotidin yüksek dozda (2X40mg) kullanıldığında hem mide hem de duodenumda ülser gelişmesini engelleyebilmektedir. Levine LR. Arch Intern Med 1993. Ten Wolde S. Aliment Pharmacol 1996. Robinson MG. Dig Dis Sci 1998. Polisson R. Am J Med 1996. Taha AS. N Eng J Med 1993. Hawkey CJ. N Eng J Med 1998. Yeomans ND. N Eng J Med 1998.

29. 6 aylık tedavi sonrasında ülser oluşan hastalar (%) İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı Üst GİS komplikasyonlarının önlenmesinde PPI Yeomans ND. N Eng J Med,1998

30. p=0.005 %76 İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı Üst GİS komplikasyonlarının önlenmesinde PPI Chan et. Al. N Eng J Med 2001

31. İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı Sentetik prostoglandinler • Sentetik PGE-1 analoğu olanmisoprostol 2 x 200micg/gün dozda kullanıldığında NSAEİ lara bağlı mide ve duodenum ülseri oluşumunu engellemektedir. • Plasebo ile karşılaştırıldığında %40 oranında daha fazla etkilidir. Özellikle gastrik ülser prevansiyonunda H2 reseptör blokerlerinden daha üstün olduğu gösterilmiştir. (MUCOSA çalışması- Misoprostol Ulcer Complication Outcomes Safety Assessment) Raskin JB. Ann Intern Med 1995. Raskin JB. Am J Gastroenterol 1996. Silverstein FE. Ann Intern Med 1995 Maetzel A. Arthritis Rheun 1998.

32. P=0.01 12 haftalık tedavi sonrasında ülser gelişen hastalar (%) P=0.02 n=643 (620/623) İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı Duodenum ülseri Üst GİS komplikasyonlarının önlenmesinde Misoprostol Graham DY.Ann Intern Med,1993

33. 12 haftalık tedavi sonrasınd a ülser gelişen hastalar İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı Duodenum ülseri Üst GİS komplikasyonlarının önlenmesinde Misoprostol Raskin JB..Ann Intern Med,1995

34. 6 ay içinde ülser gelişen hasta sayısı (%) İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı Hawkey CJ. N Eng J Med ,1998

35. İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı Selektif COX2 inhibitörleri • Selektif COX-2 inhibitörleri, ibuprofen, diclofenac ve naproxen gibi klasik NSAEİ larla aynı ölçüde analjezik ve antiinflamatuar etki sağlayabilirler ve gastrointestinal sistem toksisiteleri belirgin ölçüde daha azdır (%2-5). Wolfe MWLDR. N Eng J Med 1999 Haxkey CJ. Lancet 1999. Simon LS. Arthritis Rheum 1998. Cryer B. Curr Op Gastroenterol 1999. Lanza FL. Aliment Pharmacol 1999.

36. İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı Mevcut ve geliştirilmekte olan COX-2 inhibitörleri Schnitzer TJ. Lancet 2004 (TARGET study)

37. İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

38. İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı (Arthrotec) Selektif COX-2 inhibitörleri ve üst Gİ kanama gelişimi Goldstein JL. DDW, 20002

39. Celecoxib p<0.05 Valdecoxib P=0.05 p<0.05 p=0.005 P=0.09 Rofecoxib Nonspesifik NSAEİ İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı n= 6376 2768 4352 2099 3987 3981 8800 4394 4047 4029 1 2 3 (CLASS) 4 (SUCCESS) 5 (VIGOR) Selektif COX-2 inhibitörleri ve Gİ komplikasyon gelişimi % hasta / yıl 1-Goldstein JL. Am J Gastroenterol ,2000 2- Goldstein JL. DDW, 20002 3- Silverstein FE. JAMA, 2000 4- Goldstein JL. EULAR, 2001 5- Bombardier C, N Eng J Med 2000 (CLASS- Celocoxib Long term Arthtitis Safety Study, SUCCESS- Successive Celocoxib Efficiacy and Safety Study VIGOR- VIOXX Gastrointestinal Outcomes Research Trial)

40. İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı NO + NSAEİ kombinasyonu NSAEİ veya ASA Nitric Oxide _ _ Nötrofil adezyonu + Cyclooxygenase-1 + + Mukozal kan akımı Mukus sekresyonu HCO3- sekresyonu Hücre yenilenmesi + Gastrik Prostoglandin E Trombosit agregasyonu + Gastrik mukozal korunma

41. İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı NSAİİ ve ASA kullanımında üst GİS komplikasyonların proflaksisi Fendrick AM.Pharmacy and Thrapeutics,2002

42. İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı NSAEİ kullanımı sırasında oluşan ülserlerin tedavisi • H2R blokerleri • Prostoglandinler • PPI

43. 6-12 haftalık tedavi sonrasında iyileşen hasta sayısı (%) İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı NSAEİ kullanımına bağlı mide ve duodenum ülseri tedavisinde H2R blokerleri (1) (NSAEİ tedavisi devam ederken) (Ülser çapı <5mm olduğunda iyileşme oranı %90)* Crocker JR.Ann Rheum Dis,1980 O’Laughlin JC Dig Dis Sci *

44. 8 haftalık tedavi sonrasında iyileşen hasta sayısı (%) İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı NSAEİ kullanımına bağlı mide ve duodenum ülseri tedavisinde PPI ve H2R blokerleri (2) (NSAEİ tedavisi devam ederken) Agrawal NM. Ann Intern Med 1991.

45. İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı NSAEİ kullanımına bağlı mide ve duodenum ülseri tedavisinde PPI ve H2R blokerleri (3) (NSAEİ tedavisi devam ederken) 8 haftalık tedavi sonrasında iyileşen hasta sayısı (%) Yeomans ND. N Eng J Med,1998

46. İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı NSAEİ kullanımına bağlı mide ve duodenum ülseri tedavisinde PPI ve misoprostol (NSAEİ tedavisi devam ederken) 8 haftalık tedavi sonrasında iyileşen hasta sayısı (%) Hawkey CJ. N Eng J Med, 1998

47. İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı NSAEİ kullanımına bağlı dispepsi ve mukozal hasarın tedavisinde tavsiyeler Wolf MM.N Eng J med,1999

48. İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı NSAEİ kullanımı ve H.pylori

49. İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı • 25 çalışmadan oluşan bir meta analizin sonuçlarına göre NSAEİ alanlardaki peptik ülser sıklığı Hp pozitif olanlarda, Hp negatif olanlara göre anlamlı olarak daha fazladır ( %42 ye karşılık %26). • Hp infeksiyonlu hastalarda NSAEİ kullanımı sonrasında ülser oluşma riski Hp negatif ve NSAEİ kullanmayanlardan 60 kat fazla bulunmuştur. Oysa bu faktörler tek başlarına ülser oluşma riskini 20 şer kat arttırmaktadırlar. • HP infeksiyonu varlığında NSAEİ kullanımı kanama riskini sırasıyla 1.8 ve 4.8 kat artırırken her iki faktör birlikte 6.1 kat artırmaktadır. Huang JQ. Lancet, 2002. Chan FKL. Lancet, 2002

50. İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı • Kronik aspirin kullanan hastalar üzerinde yapılan bir prospektif çalışmada günde aspirin (80-325 mg/gün) kullananlar arasında Hp pozitif olanlarda Hp negatiflere oranla erozif gastrit oluşma insidansının yüksek olduğu, bu lezyonların gelişiminin NSAEİ tedavisine başlamadan önce yapılacak Hp eradikasyonu ile önlenebileceği gösterilmiştir. • Ancak, Hp pozitif hastada NSAEİ kullanımı sırasında ülser oluştuğunda tek başına Hp eradikasyonu ülserin tedavisinde ve komplikasyonların önlenmesinde yetersiz kalmaktadır. Ülser rekürrensi, PPİ alanlarda sadece Hp eradike edilenlere göre daha düşüktür. Bu durumda hastanın mutlaka PPI tedavisi altına alınması tavsiye edilir. Aalykko C. Gastroenterol,1999