METABOLISME LIPID Oleh DR. E. Bimo Aksono H.P., M.Kes., Drh

1. METABOLISME LIPIDOlehDR. E. Bimo Aksono H.P., M.Kes., Drh PROGRAM STUDI S1 KEDOKTERAN HEWAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

2. REFERENSI Harper’s Illustrated Biochemistry. Murray, R.K; D.K. Granner; P.A; Mayes. V.W. Rodwell. 2003. Twenty-Sixth Edition. Internattional Edition. Mcgraw-Hill Companies inc. Lange Medical Publication

3. DEFINISI Lipid adalah segolongan senyawa yang relatif tak larut dalam air tetapi larut dalam pelarut nonpolar Turunan/berkaitan de- ngan asam lemak • Macam2: • Triasilgliserol (TG) • Kolesterol • Fosfolipid • Steroid

4. FUNGSI LIPID • Sumber energi • Cadangan penghasil energi • Hormon • Pelarut beberapa vitamin (A, D, E, K) • Isolator panas • Pelindung organ penting • Ciri kelamin sekunder • Bahan penyusun : • - membran sel/organel • - lipoprotein

5. Asam Lemak * Merupakan Asam Monokarboksilat O * Rumus : R – C – OH * R adalah gugus alkil O * R – C – adalah gugus asil (acyl) ujung metilujung karboksil CH3 – (CH2)n – CH2 – CH2 – COOH    1

6. ASAM LEMAK JENUH • Tak ada ikatan rangkap • Rumus umum CnH2n+1COOH • As. Lemak jenuh rantai panjang bersifat padat pd suhu kamar • Contoh : • asam butirat (C4), • asam stearat (C18) • asam palmitat (C16) CH3(CH2)14COOH

7. Asam Lemak Tak Jenuh • C pada ujung metil adalah Cω • Ikatan rangkap: ada yang 1 ada yang >1 • Asam lemak ω3 ikatan rangkap pertama dihitung dari ujung metil terletak antara no 3 dan 4 CH3 – CH2 – CH = CH -------COOH ujung metilujung karboksil • Lain2: • Asam lemak ω6 • Asam lemak ω9

8. PUFA ( Poly unsaturated fatty acids) • Ada > 1 ikatan rangkap, contoh : - Asam linoleat (18:2ω6) or (C18:2;9,12) - Asam linolenat (18:3ω3) or (C18:3;9,12,15) - Asam arakhidonat (20:4ω6) atau (C20:4; 5,8,11,14)

9. TG = Triasil Gliserol = Trigliserida • Ester asam lemak + gliserol • Disebut : lemak netral • Gliserol = Tri Hidroksi Alkohol, t.d. 3 atom C • HO-CH2 R1-COO-CH2 R-COO-CH2 HO-CH R2-COO-CH HO-CH HO-CH2 R3-COO-CH2 HO-CH2 GliserolTriasil GliserolMonoasil Gliserol * Sifat T.G ditentukan oleh asam lemak penyu- sunnya * Ketiga asam lemak, bisa sama / berbeda

10. FOSFOLIPID • Lipid yg mengandung gugus fosfat = Fosfoasil Gliserol • Mengandung bagian non polar dan bagian polar • Gugus yg diikat, a.l. : 1. Kolin 2. Serin 3. Inositol 4. Etanolamin

11. Kolesterol • Merupakan sterol penting di alam • Terdapat pd sel hewan dan manusia pd konsentrasi tinggi dlm darah mengkristal • mengendap penyempitan pembuluh darah ( ATEROSKLEROSIS ! ) • 7-Dehidrokolesterol : - terdapat di bawah kulit, bersama2 dgn kolesterol sinar u.v. - 7-dehidrokolesterol vit. D

12. PROSTAGLANDIN • Derivat asam polienoat siklisasi • Sifat = hormon, sangat poten • 3 seri : 1. PG 1 derivat asam linoleat 2. PG 2 derivat asam arachidonat 3. PG3 derivat asam linolenat • Fungsi umum : kontraksi otot polos

13. ABSORBSI LIPID pd GIT * Lipid dr diet > TG * Pencernaan dan Absorbsi Lemak mutlak perlu asam / garam empedu untuk emulsifikasi lemak dlm sistem pencernaan dan melarutkannya dalam MICELLE

14. Absorbsi TG

15. Absorbsi Lipid

16. 3 JALUR UTAMA ABSORBSI TG Dengan bantuan enzim Lipase pankreas, TG dr makanan dihidrolisis dan diabsorbsi lewat 3 jalur : 1. 2-Monoasilgliserol : ± 72% 2. 1-Monoasilgliserol : ± 6% 3. Gliserol : ± 22% Diabsorbsi oleh sel epitel mukosa intestinum Asil CoA TG

17. ABSORBSI LIPID

18. ABSORBSI LIPID

19. TRANSPORT LIPID TG dari Usus (Asal Makanan) Usus Jaringan Ekstrahepatik Oksidasi Usus Jaringan Lemak Ditimbun/Esterifikasi TG dari Hati (Hasil Sintesis) Hati Jaringan Ekstrahepatik Oksidasi Hati Jaringan Lemak Ditimbun/Esterifikasi Asam Lemak Hasil Lipolisis TG Dalam Jar.lemak Jar. Lemak Jaringan Ekstrahepatik Oksidasi Jar. Lemak Hati Diesterifikasi Dioksidasi Ketogenesis

20. TRANSPORT LIPID dlm DARAH Dasar : Lipid (Hidrofobik) Tdk larut dalam air Darah terutama terdiri dari air Transport Lipid Dlm Darah LIPOPROTEIN, strukturnya terdiri dari : Lemak polar : Fosfolipid Lemak agak polar : Kholesterol Bebas Lemak Nonpolar :TG, Kholesterol Ester Protein : Apoprotein

21. Struktur Lipoprotein

22. PEMBAGIAN LIPOPROTEIN a.Berdasarkan Densitasnya (Kepadatan) KhilomikronVLDL LDL HDL KholesterolTrigliseridaFosfolipid Apoprotein

23. b. Berdasarkan Muatannya (Kepadatan) Khilomikron  Pre-  KhilomikronVLDL LDL HDL

24. LIPOPROTEIN Fungsi : Pengangkut lipid eksogen (Khilomikron) Pengangkut lipid endogen (VLDL, IDL, LDL) Pengangkut balik kholesterol jaringan ke hati (HDL, VLDL, LDL) VLDL= Very Low Density Lipoprotein IDL = Intermediate Density Lipoprotein LDL= Low Density Lipoprotein HDL = High Density Lipoprotein

25. Khilomikron Dibentuk dalam sel epitel usus Paling banyak mengandung lipida (terutama TG) Diameter partikelnya paling besar, sehingga membias sinar bila kadar tinggi serum/plasma keruh Mengandung apoprotein : Apo-B; Apo-C dan Apo-A Fungsinya mengangkut : -TG dari usus ke jaringan Ekstrahepatik/jar.Lemak -Kholesterol bebas/kholesterol ester dari usus

26. Lipoprotein Lipase (LPL) pada pembuluh darah kapiler akan menghidrolisis TG dari Khilomikron menjadi : - Asam lemakOksidasi (Ekstrahepatik) Reesterifikasi (Jar.Lemak) - Gliserol ke hati Akibat hidrolisis oleh LPL menyebabkan partikel khilomikron menyusut - TG berkurang - Kholesterol, Fosfolipid, protein relatip meningkat

27. Metabolisme Lipoprotein

28. Metabolisme Lipoprotein

29. VLDL Dibentuk dalam sel hati Banyak mengandung lipid (TG) Mengandung : Apo-B dan Apo-C Fungsi : * mengangkut TG dari hati ke : Jar. Ekstrahepatik (Oksidasi) Jar. Lemak (Esterifikasi) Ditimbun * mengangkut Kholesterol bebas/Ester dari hati Sirkulasi darah LPL menghidrolisis TG dari VLDL Asam lemak

30. IDL Bentuk peralihan VLDL dalam proses katabolisme menjadi LDL Relatip terbentuk singkat dalam sistem sirkulasi darah

31. LDL Terbentuk dalam sirkulasi darah sebagai hasil akhir metabolisme VLDL Paling banyak mengandung kholesterol Mengandung : Apo-B Akibat hidrolisis TG, proporsi protein & Lipida (kecuali TG) meningkat Pada jaringan perifer : LDL berikatan dengan reseptor masuk dlm sel hidrolisis kholesterol ester menjadi kholesterol dan digunakan sel yang bersangkutan

32. Reseptor LDL

33. HDL Sintesis di hati dan usus Paling banyak mengandung protein : Apo-A dan Apo-C Komponen lemak terutama kholesterol dan fosfolipida, sedikit TG Mengangkut kelebihan kholesterol dari jaringan perifer hati ekskresi

34. OKSIDASI ASAM LEMAK Dasar Asam lemak adalah sumber energi Hidrolisis TG/fosfolipid untuk membebaskan asam lemak Oksidasi asam lemak (oksidasi beta) Oksidasi Asam lemak atau  Oksidasi Terjadi oksidasi atau dehidrogenasi pertama kali pada atom karbon posisi  Terjadi pembuangan 2 atom karbon dari ujung karboksil O R1 C C C C C OH

35. Secara Keseluruhan Proses Oksidasi beta, berlangsung Tahap Pertama :Aktivasi asam lemak (sitoplasma) menjadi Asil-KoA dikatalisis enzim tiokinase Tahap Kedua :Dalam mitokondria, terjadi pemindahan Asil-KoA dari sitoplasma ke dalam mitokondria oleh “Sistem Transporter Karnitin” Sistem Transporter Karnitin, terdiri dari : Enzim Karnitin asil transferase I (A) Rate limiting enzyme Enzim Karnitin asil transferase II (B) Enzim Karnitin asil karnitin translokase (C)

36. Sistem Transporter Karnitin

37. FFA ATP+CoASITOPLASMA Tiokinase AMP+PPi Asil-KoA KoA Karnitin AAsil Karnitin INNER C C MITOCHONDRIA MEMBRANE B Kanitin Asil Karnitin Asil-KoA KoA Oksidasi betaMITOCHONDRIA

38. ENERGETIKA OKSIDASI ASAM LEMAK Contoh :Asam Palmitat, CH3(CH2)14COOH Mengalami 7 siklus Tiap siklus menghasilkan 5 mol ATP 7 X 5 mol ATP = 35 mol ATP Oksidasi 1 molekul Asetil KoA dlm Siklus TCA akan menghasilkan 12 mol ATP (Hasil oksidasi Asam Palmitat menghasilkan 8 molekul Asetil-KoA) 8 X 12 mol ATP = 96 mol ATP Energi Bruto yang dihasilkan : 96 + 35 = 131 mol ATP Untuk aktivasi As. Lemak dibutuhkan : 2 mol ATP Energi Netto yang dihasilkan : 131 – 2 = 129 mol ATP

39. SINTESIS ASAM LEMAK • 1. Sintesis de novo / LIPOGENESIS • 2. PEMANJANGAN RANTAI • 3. DESATURASI / SINTESIS ASAM LEMAK TAK JENUH

40. SINTESIS DE NOVO ASAM LEMAK = LIPOGENESIS Sumber Asam Lemak : - diet - Sintesis dalam tubuh Bahan Sintesis Asam lemak (Palmitat) adalah Asetil Ko-A berasal dari Glikolisis Katabolime Asam Amino Juga membutuhkan : - NADPH sebagai pembawa H+ - ATP dan CO2

41. Terjadi terutama di dalam hati (sitosol) dibawa dan disimpan dalam jaringan lemak (sbg TG) Tahapan sintesis de novo (Lipogenesis) meliputi : - Pembentukan Malonil-KoA - Sintesis Palmitat dari Asetil-KoA Asetil KoA, Malonil KoA, Asil KoA dan senyawa antara terikat pd ACP ( Acyl Carrying Protein ) pd komplek Sintetase Asam Lemak Pada akhir proses Palmitil KoA dihidolisis dari ACP

42. Tahap 1 : Pembentukan Malonil-KoA = Sebagai Penambah 2 Atom C Asetil KoA Karboksilase Asetil-KoAMalonil-KoA Biotin ATP + CO2 ADP + Pi Asetil KoA Karboksilase sebagai “Rate Limiting Enzyme” Diaktifkan Oleh Sitrat Inaktivasi oleh Asil KoA Rantai Panjang Memerlukan Biotin

43. Bagan Dasar Sintesis de Novo Asetil KoA (2C) Malonil KoA (3C) Dehidratasi Hidrogenasi Hidrogenasi CO2 4C H+ H2O H+ Asil (4C)

44. Biosintesis Asam Lemak

45. Tahap 2 : Sintesis Palmitat dari Asetil KoA Asetil KoA Sebagai “ Primer” (Molekul Pemula) Enzyme : Kompleks Sintetase Asam Lemak dimana pada ujung kompleks enzyme terdapat ACP (Acyl Carrier Protein) CH3-CO~S-CoA : Asetil KoA HOOC-CH2- CO~S-CoA : Malonil-KoA

46. Enzim Kompleks Sintetase Asam Lemak

47. Regulasi Enzim Asetil KoA Karboksilase

48. Regulasi Enzim Asetil KoA Karboksilase

49. REAKSI PEMANJANGAN RANTAI Sistem Pemanjangan Rantai Pada Mikrosom - Seperti sintesis de Novo - Senyawa antara berikatan dengan KoA - Penambah 2 atom C : Malonil-KoA - Donor Hidrogen : NADPH - Makin tidak jenuh makin mudah diperpanjang - Asam lemak jenuh, maksimum jml atom C 16/< dan hasil utama : Stearat (18:0) - Asam lemak tdk jenuh, minimum jml Atom C 18/> dan hasil utama maksimum senyawa dgn 26 atom C

50. Sistem Pemanjangan Rantai Pada Mitokondria - Seperti beta oksidasi (tapi kebalikannya) - Penambah 2 atom C : Asetil-KoA - Donor Hidrogen : NADPH dan NADH - Bila Rasio NADH:NAD+ (tinggi) maka terjadi pemanjangan rantai - Bila Rasio NADH:NAD+ (rendah) maka terjadi beta oksidasi