Genetica delle cardiopatie congenite

1. Genetica delle cardiopatie congenite Francesca Amati Dipartimento di Biopatologia e Diagnostica per Immagini, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università Tor Vergata, Roma

2. Cardiopatie congenite “a gross structural abnormality of the heart or intrathoracic great vessels that is actually or potentially of functional significance” Mitchell et al., Circulation, 1971

3. Cardiopatie congenite (Congenital heart defects, CHDs) Incidenza= 1/100 nati vivi (Hoffman and Kaplan, 2002) Costituiscono la principale causa di mortalità e morbidità in epoca neonatale ed infantile Sono causa di circa il 10% degli aborti spontanei

4. Classificazione delle cardiopatie congenite Classificazione fisiopatologica Classificazione anatomica 1. CC non cianogene con shunt sinistro-destro (cianosi tardiva) 1.1. Difetto interatriale (DIA) 1.2. Difetto intervantricolare (DIV) 1.3. Dotto arterioso pervio (PDA) 1.4. Canale atrio-ventricolare (CAV) 2. CC non cianogene non associate a shunt con ostruzione 2.1. Coartazione aortica (CoAo) 2.2. Stenosi aortica (SA) 2.3. Stenosi polmonare (SP) 3. CC cianogene con shunt destro-sinistro 3.1. Tetralogia di Fallot (TF) 3.2. Trasposizione delle grandi arterie (TGA) 3.3. Tronco arterioso persistente (TAP) 3.4. Ritorno venoso polmonare anomalo (RVPA) 1. Difetti settali 1.1. Difetto interatriale (DIA) 1.2. Difetto interventricolare (DIV) 1.3. Canale atrio-ventricolare (CAV) 2. Difetti vascolari 2.1. Dotto arterioso pervio (PDA) 2.2. Coartazione aortica (CoAo) 3. Ostruzione all’efflusso del ventricolo destro 3.1. Stenosi polmonare (valvolare o infundibolare) (SP) 4. Ostruzione all’efflusso del ventricolo sinistro 4.1. Stenosi aortica (valvolare, sopravalvolare e sottovalvolare) (SA) 5. Anomalie troncoconali 5.1. Tetralogia di Fallot (TF) 5.2. Trasposizione delle grandi arterie (TGA)

5. Eziologia delle cardiopatie congenite 20% Cardiopatie Sindromiche 6% Agenti ambientali 74% Cardiopatie isolate

6. Eredità multifattoriale

7. Cardiopatie congenite: consulenza genetica • L’incidenza generale delle anomalie congenite è 1-3% nella popolazione generale • Se una famiglia ha un figlio con CC, il rischio di ricorrenza è 2-5%

8. Strategie per identificare geni responsabili di cardiopatie congenite • Cardiopatie sindromiche • Analisi di linkage • Studio di modelli murini

9. Anomalie cromosomiche associate ad aneuploidie • Sindrome di Down • Sindrome di Turner • Sindrome da delezione 22q11 (sindrome di DiGeorge e velo-cardio-facciale) • Sindrome di Williams

10. Sindrome di Down • 1/800 nati vivi • 40-50% dei pazienti presenta CC e la maggior parte di queste sono difetti di settazione

11. 22q11.2 Sindrome da delezione 22q11.2 • Frequenza: 1/3000-4000 nati vivi • Trasmissione autosomica dominante • Cardiopatie troncoconali • Ipo/aplasia del timo e delle ghiandole paratiroidi • Caratteristici dismorfismi facciali • Palatoschisi • Ritardi mentali • Anomalie del linguaggio • Schizofrenia e/o disturbi bipolari

12. Patients with the 22q11.2 Deletion

13. Diagnosi molecolare Controllo Paziente Segnale rosso: sonda di controllo Segnale verde: sonda 22q11 specifica

14. Sindrome da delezione 22q11 Cardiopatie troncoconali • Cardiopatie troncoconali • TBX1 è il gene mutato in pazienti che non presentano la delezione 22q11

15. Sindrome di Williams-Beuren (OMIM #194050) • Stenosi sopravalvolare dell’aorta • Ritardo mentale • Caratteristico profilo cognitivo • Dismorfismi facciali • Ipercalcemia • Ernia inguinale • Bassa statura

16. Sindrome di Williams-Beuren • Causata da una delezione di circa 1,6 Mb sul cromosoma 7q11.23 • Nella regione comunemente deleta sono stati mappati almeno 17 geni • Tra questi i geni ELN (codificante per l’elastina) e il gene LIMK1

17. Da Benoit et al, 2002 Genetica delle cardiopatie congenite Analisi di geni che codificano per fattori di trascrizione importanti per la morfogenesi cardiaca

18. GATA4 GATA4 codifica per un fattore di trascrizione zinc-finger espresso durante l’embriogenesi cardiaca Mutazioni in GATA4 sono causa di difetti del setto atriale

19. NKX2.5 • Mutazioni di NKX2.5 sono causa di • - difetti del setto atriale(ASD) • - difetti del setto ventricolare (VSD) • - Tetralogia di Fallot (TF) • - anomalie della valvola tricuspide Codifica per un fattore di trascrizione omeotico, essenziale per lo sviluppo cardiaco.

20. Evoluzione concettuale della genetica delle CHD • Un’anomalia genetica → diverse malformazioni cardiache Es: Mutazioni di NKX2.5 sono causa di: • - difetti del setto atriale(ASD) • - difetti del setto ventricolare (VSD) • - Tetralogia di Fallot (TF) • - anomalie della valvola tricuspide • Una malformazione cardiaca → diversi geni • Es: Difetti del setto interatriale possono essere associati a mutazioni di: • - NKX2.5 • - GATA4 • - MYH7 • - CRELD1 • Una malformazione cardiaca → diversi meccanismi embriologici • Es: Difetti della regione del tronco-cono possono originare da diversi meccanismi embriologici (controllati da multipli geni) Bajolle F, Arch. Of Cardiuvascular Disease, 2009

21. Pathways genetici coinvolti nella morfogenesi cardiaca

22. Diversi meccanismi embriologici (controllati da multipli geni) Difetti della regione del tronco-cono Bajolle F, Arch. Of Cardiuvascular Disease, 2009

23. I geni sono tanti e bisogna cercarli !

24. Analisi dell’espressione genica mediante microarrays in pazienti con CC o modelli animali di CC Un innovativo approccio metodologico per l’identificazione di geni candidati per le CC 1 < 2 1 = 2 1 > 2