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Genetica delle malattie complesse

Genetica delle malattie complesse. Corso di Genetica per la Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università di Torino Alberto Piazza. La complessità: Eredità poligenica, eredità multifattoriale. Eredità poligenica : effetti additivi di più geni.

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Genetica delle malattie complesse

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Presentation Transcript

  1. Genetica delle malattie complesse Corso di Genetica per la Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università di Torino Alberto Piazza

  2. La complessità: Eredità poligenica, eredità multifattoriale • Eredità poligenica: effetti additivi di più geni. • Eredità multifattoriale: contributo di uno o più geni e/o fattori ambientali

  3. Eredità multifattoriale • Effetto combinato di molti geni e/o fattori ambientali. • Ricorrenza in famiglie • Genetica non mendeliana

  4. Frequenza di tipi diversi di malattie genetiche Fonte: Rimoin, Connor, Pyeritz (1997) Emery and Rimoin’s Principles of Medical Genetics, 3 ed. Churchill Livingstone, Edinburgh

  5. L’eredità dei caratteri complessi

  6. Rischio di ricorrenza in alcune malformazioni congenite

  7. La suscettibilità nel modello additivo a soglia

  8. La soglia non viene superata…….: assenza della malattia

  9. La soglia della suscettibilità viene superata… : presenza della malattia

  10. La soglia della suscettibilità viene superata… i fattori ambientali pesano maggiormente: presenza della malattia

  11. consanguinei degli affetti Eredità complessa di caratteri quantitativi: il modello additivo a soglia numero di individui soglia affetti Scala di suscettibilità

  12. L’ereditabilità (h2) di alcune malformazioni congenite h2= (concordanza MZ-concordanza DZ)/(1-concordanza DZ)

  13. 2000 2025 IL DIABETE NEL MONDO NELLE PROIEZIONI (2000-2025) 38.4 37.5 30.7 18.6 24.5 57.2 16.7 25% 102% 22.8 47% 21.8 150% 9.1 39.3 140% 18.2 0.4 0.7 64% 116% * In million subjects World Developed Developing 2000 2025 154 m 300 m 55 m 72 m 99 m 228 m King et al., Diabetes Care, 1998

  14. II:1 II:10 II:2 II:3 II:4 II:5 II:6 II:7 II:8 II:9 III:23 III:21 III:18 III:6 III:14 III:9 III:1 IV:27 IV:25 IV:26 IV:21 IV:14 IV:18 IV:15 IV:19 IV:16 IV:20 IV:17 IV:10 IV:13 IV:11 IV:1 IV:2 IV:3 IV:44 V:23 V:24 V:26 V:25 V:20 V:21 V:22 V:15 V:16 V:17 V:18 V:19 V:12 V:13 V:14 V:9 V:10 V:4 V:1 V:2 V:5 V:3 V:6 VI:5 VI:1 VI:2 VI:3 VI:4 IL DIABETE • INSIPIDO • MELLITO • tipo I (o giovanile o insulino-dipendente) • tipo 2 (o dell’adulto o non insulino dipendente) • altri tipi...

  15. Classificazione clinica del diabete mellitus

  16. POSSIBLE ETIOLOGICAL FACTORS IN TYPE 1 DIABETES Non-genetic * Genetic ° Human leukocyte antigen (HLA) associated Non-HLA associated Viral infections (for example, coxsackie, cytomegalovirus) Early infant diet (early cessation of breast feeding/early introduction of cow’s milk) Perinatal infections Toxins (for example, dietary nitrosamines, bafilomycin, concanamycin A) Vaccine administration * No clear evidence for the role of any of these agents has been established °Consistent evidence for both HLA-and non-HLA associated genes has been established Zimmel et al., Nature, 2001

  17. MORE THAN 15,000 PANCREAS TRANSPLANTS HAVE BEEN REPORTED WORLDWIDE (1987-2000) 3,234 11,495 114 2 39 182 International Pancreas Transplant Registry, 2000

  18. Nessuna differenza nessuna ereditabilità Poca differenza poca ereditabilità maggiore differenza maggiore ereditabilità

  19. Concordance rates for diabetes among pairs of monozygous twins Pyke et al., 1979

  20. Ereditabilità h2 = (0,54-0,14)/(1-0,14) = 46%

  21. Eredità complessa di caratteri qualitativi Analisi di linkage “model free” (senza ipotesi di dominanza, recessività, ecc.) Coppie di fratelli affetti (SPA) • Concordanti/discordanti Trii genitori-figlio affetto • transmission disequilibrium test (TDT) Studi di associazione • presenza o assenza di malattia associata o non associata con gli alleli di Single Nucleotide Polymorphisms (SNP)

  22. Identità per stato e identità per discendenza Nei due fratelli A1è identico per stato Nei due fratelli A1 è identico per discendenza La differenza tra le due identità si può desumere solo se si conoscono i genotipi dei genitori

  23. Analisi delle coppie di fratelli affetti (Affected Sib Pair analysis) 2 IBD ( ¼ ) 1 IBD ( ¼ ) 1 IBD ( ¼ ) 0 IBD ( ¼ ) • Se la segregazione è casuale la coppia di fratelli ha in comune 0,1 o 2 aplotipi dei genitori, rispettivamente ¼, ½, ¼ delle volte. • Coppie di fratelli entrambi affetti da una malattia DOMINANTE, condividono 1 o 2 aplotipi dei genitori che contengono il segmento cromosomico interessato. • Coppie di fratelli entrambi affetti da una malattia RECESSIVA, condividono entrambi gli aplotipi dei genitori che contengono il segmento cromosomico interessato

  24. Il “transmission disequilibrium test” (TDT) Si selezionano i trii genitori-figlio in cui il figlio sia affetto ed i genitori siano eterozigoti per un gene marcatore biallelico con due alleli A e a (es. SNP). Si contano: il numero di volte m che un genitore eterozigote trasmette l’allele a (o A) al figlio affetto e il numero di volte n che trasmette l’altro allele A (o a). Si misura la quantità TDT=(m-n)2/(m+n) che indica quanto l’associazione tra il gene marcatore e la malattia sia stretta e statisticamente significativa. Per i due trii genitori-figlio m=3, n=1, TDT=1 (non significativo se < 3.84).

  25. ASP e TDT analisi nel Diabete Mellito Insulino Dipendente di tipo 1 (IDDM1)

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