Intérêt de la mesure de l’activité TPMT au cours du traitement par azathioprine et 6-MP

1. Intérêt de la mesure de l’activité TPMT au cours du traitement par azathioprine et 6-MP 1 • Rationnel • Forte activité TPMT = toxicité plus faible mais taux de 6-TGN moins élevé • Cela se traduit-il par une moins grande efficacité ? • Méthode • Étude prospective : 179 patients (110 MC, 69 RCH) sous AZA 2 mg/kg • mesure de l’activité TPMT avec exclusion des patients à TPMT nulle (risque d’aplasie) • surveillance des effets indésirables (hématologiques, digestifs…) • mesure de la réponse clinique (score d’activité, sevrage corticoïde…) à 6 mois • Résultats • 63 patients (35 %) majoritairement hétérozygotes ont eu des effets indésirables (p = 0,002) (nausées et myélotoxicité +++) • La réponse clinique était inversement corrélée avec le taux de TPMT • entre 25 et 40 unités : 61 % de réponse • > 40 U : 29 % de réponse (p = 0,003) • taux moyens de TPMT : répondeurs = 33 U versus non-répondeurs = 38 U AGA 2004 - Ansari R et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A463.

2. Intérêt du dosage de 6-TGN et 6-MMPau cours du traitement par azathioprine ou 6-MP (1) 2 • S1392 : série pédiatrique de 25 patients porteurs de RCH • 6-TGN > 250 chez 66 % des répondeurs et 15 % des non-répondeursà l’AZA ou 6-MP • Le rapport 6-MMP/6-TGN reflète l’activité TPMT et la réponse thérapeutique • S1372 : série de 50 adultes porteurs d’une maladie de Crohn traités par infliximab (IFX) • Après 1 à 3 perfusions d’IFX, l’augmentation transitoire du taux basal de 6-TGN chez 27 d’entre eux a été prédictive d’une réponse thérapeutique et d’une bonne tolérance à l’IFX dans 100 % des cas AGA 2004 - Roblin X et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A208. AGA 2004 - Seidman EG et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A204.

3. Intérêt du dosage de 6-TGN et 6-MMPau cours du traitement par azathioprine ou 6-MP (2) 3 Pourcentage de patients (MC ou RCH) en rémission cliniqueselon le taux de 6-TGN 100 % 100 % 100 86 % 80 69 % 60 35 % 40 14 % 20 0 % 0 % 0 6 mois 1 an 6-TGN > 250 et rémission clinique 6-TGN < 250 sans rémission clinique 6-TGN > 250 sans rémission clinique 6-TGN < 250 et rémission clinique AGA 2004 - Roblin X et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A211.

4. Algorithme d’interprétation des taux des métabolites de 6-MP et AZA 4 Réponse clinique Rechute cliniqueouCorticodépendance SatisfaisanteSevrage corticoïdes Dosages 6-TGN et 6-MMP 6-MMP > 6 0006-TGN < 230Rapport 6-MMP/6-TGN > 35 6-MMP < 6 0006-TGN < 230Rapport 6-MMP/6-TGN < 35 6-TGN et 6-MMPtrès bas Mauvaiseobservance Posologie inadaptée Augmenter de 10 à 15 % Activité TPMT élevée AGA 2004 - Roblin X et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A211.

5. Budésonide : efficacité, tolérance 5 • Efficacité • Essai budésonide (BUD) (maxi 9 mg/j) versus prednisolone (PRED) (maxi 40 mg/j) dans les MC iléo-coliques droites modérées • 170 patients dont 115 avec un CDAI > 200 • Délai médian de rémission 57 j sous BUD versus 127 j sous PRED (p = 0,009) • Maintien en rémission à 24 mois 79 % sous BUD versus 57 % sous PRED (ns) • Tolérance • Méta-analyse de 5 essais BUD versus placebo sur des maladies de Crohn (MC) iléo-coliques droites modérées suivies pendant plus d’un an • Signes cutanés (acné, faciès lunaire…) plus fréquents sous BUD 30 % versus 20 % sous placebo • Pas de différence significative par rapport au placebo à un an pour : • l’insuffisance surrénalienne • la cataracte • l’ostéoporose • Dans ces essais, la posologie de BUD était de l’ordre de 3 à 6 mg/j en traitement d’entretien AGA 2004 - Lichtenstein GR et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A466. AGA 2004 - Stockbrugger RW et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A467.

6. Essai infliximab versus infliximab et azathioprine 6 • Résultats Rémission à 6 mois et à 1 an • But : l’association IFX-AZA est-elle plus efficace que l’IFX seul pour obtenir une rémission prolongée sans corticoïdes ? • Méthodes • 50 patients randomisés IFX seul ou IFX + AZA • Après sevrage des corticoïdes à 8 semaines, 41 patients en rémission poursuivent un traitement d’entretien : 18 sous IFX seul toutes les 8 semaines et 23 sous AZA 2,5 mg/kg + IFX IFX AZA 120 100 89 % 83 % 83 % 80 69 % 60 18 23 16 19 15 16 40 20 0 Rémission initialeà 8 semainessans corticoïdes Semaine 26(32) Semaine 52(58)(p = 0,46) AGA 2004 - Mantzaris GJ et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A54.

7. Facteur génotypique Fas ligand TT impliqué dans l’échecde la réponse clinique à l’infliximab (IFX) p = 0,36 p = 0,015 p < 0,001 90 78,70 70,30 70,00 69,70 70 50 Taux de réponse clinique à l’ IFX (%) 30 9,10 10 Toutescohortes (CC/CT)- 6-MP/AZA (n = 74) (CC/CT)+ 6-MP/AZA (n = 61) TT- 6-MP/AZA (n = 11) TT+ 6-MP/AZA (n = 10) 7 • Rationnel • Facteurs prédictifs de la réponse à l’lFX mal connus • IFX et 6-MP/AZA utilisent deux voies différentes pour l’induction de l’apoptose • Ces phénomènes sont déterminés génétiquement • Méthode • 240 patients porteurs de la maladie de Crohn • Étude du Fas ligand-843 TT et d’autres polymorphismes génétiques • Recherche des facteurs prédictifs cliniques et biologiques (CRP) • Résultats AGA 2004 - Hlavaty T et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A54.

8. L’effet de l’infliximab (IFX) sur l’apoptose visualisé in vivo ! 8 • Rationnel • L’IFX induit une apoptose des lymphocytes T de la lamina propria dans la maladie de Crohn • L’annexine 99Tc détecte la phosphatidyl-sérine exprimée par les cellules apoptotiques • Méthode • Tomographie par émission de protons (SPECT) 24 heures avant et 24 heures après une perfusion d’infliximab chez 10 patients présentant un CDAI > 250 • Résultats • Une réponse clinique a été observée chez 7 patients sur 10 • Le taux moyen de fixation de l’annexine 99Tc s’élevait significativement après la perfusion et ce de façon plus importante chez les répondeurs que chez les non-répondeurs AGA 2004 - Van den Brande JMH et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A205.

9. Les immunosuppresseurs réduisent la formation d’anticorps (AC) sous infliximab (IFX) 9 • Rationnel • Le traitement par perfusions épisodiques (non systématiques) est associé à l’apparition d’anticorps anti-IFX (ATI) dans 61 % des cas • L'utilisation concomitante d’un immunosuppresseur réduit ce risque,mais à quelle hauteur, et avec quelle molécule ? • Méthode • 153 patients porteurs d’une maladie de Crohn réfractaire étaient classés en 3 groupes : • sans immunosuppresseurs • sous azathioprine • sous méthotrexate • Présence d’ATI : • positive • négative • indéterminée (infliximabémie résiduelle) • Résultats AGA 2004 - Noman M et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A54.

10. L’infliximab améliore la densité minérale osseuse (DMO) 10 • Rationnel • Le TNFa exerce une action stimulante sur l’activité des ostéoclastes • L’IFX pourrait avoir une action bénéfique indépendante des autres causes d’ostéopénie au cours des iléo-colites inflammatoires • Méthode • Mesure de la DMO (lombaire et fémur) chez 41 patients à J0 et 12 mois • Patients sous traitement par infliximab (5 mg/kg) toutes les 6 à 8 semaines pendant 12 mois • Résultats • Élévation significative de la DMO à 12 mois AGA 2004 - Bernstein M et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A214.

11. Infliximab (IFX) : pharmacovigilance chez 3 000 patients américains 11 • Rationnel • Données de pharmacovigilance disparates selon la pathologie et la région • Établir des données prospectives et comparatives de morbidité et de mortalité sur une large série de patients sous IFX • Méthode • Registre (TREAT) de 2 850 patients IFX versus 2 957 sans IFX • Suivi moyen de 0,9 an, 86 % ont reçu au moins 2 perfusions d’IFX • Résultats • Réactions à la perfusion 5,4 % (dont 0,16 % sévères) sur 11 504 perfusions Facteurs prédictifs de complications • Pour la mortalité (n = 15) : corticothérapie OR = 5,8 (1,9-18) p = 0,002 • Pour les complications infectieuses (n = 19 avant 3 mois, n = 31 après 3 mois) • Corticothérapie OR = 2,3 (1,5-6) p < 0,01 • Sexe féminin OR = 2,20 (1,09-4,4) p < 0,005 • Opiacés OR = 3,07 (1,2-4,37), p < 0,01 AGA 2004 - Lichtenstein G et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A466.

12. Infliximab (IFX) : fertilité et grossesse 12 • L’étude du spermogramme chez 10 patients sous IFX montre l’absence d’altération du volume de l’éjaculation et de la mobilité des spermatozoïdes • 36 grossesses recensées dans des délais variables par rapport à l’IFXdans le registre de pharmacovigilance américain (TREAT)Absence d’effet tératogène apparent • 10 patientes enceintes ont poursuivi volontairement leur traitement systématique par IFX toutes les 8 semaines par crainte d’une poussée au coursde la grossesse 6 accouchements par césarienne (maladie périnéale : n = 5, prématuré : n = 1) Absence d’effet indésirable attribuable à l’IFX chez la mère et l’enfant AGA 2004 - Lichtenstein GR et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A54. AGA 2004 - Mahadevan V et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A629. AGA 2004 - Mahadevan V, Turek et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A467.

13. L’infliximab traite-t-il aussi les pochites ? 13 • Rationnel • Physiopathogénie mal connue. Risque d’ablation du réservoir (3-5 %) • Efficacité de l’IFX dans les lésions anopérinéales et chez les patientsqui ont eu une anastomose iléo-anale pour RCH, mais qui ont été tardivement reclassés en maladie de Crohn • Méthode • 11 patients : pochite sur anastomose iléo-anale pour RCH (maladies de Crohn exclues) en échec du traitement antibiotique • 3,3 perfusions d’IFX en moyenne avec traitement concomitant par AZA • Réponse qualifiée de complète ou partielle selon la réduction du nombrede selles, des saignement et des douleurs • Résultats • 87,5 % (n = 7) de réponses complètes • 12,5 % (n = 1) de réponses partielles • Aucune ablation de réservoir AGA 2004 - Mohanty SP et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A631.