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La lavoratrice madre e il medico competente, Colfosco di Susegana 19 giugno 2010. IL RISCHIO TOSSICOLOGICO IN GRAVIDANZA. Prof. Andrea Trevisan. Dipartimento di Medicina Ambientale e Sanità Pubblica. Dose di riferimento di rischio (RfD) NOAEL critical effects RfD =
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La lavoratrice madre e il medico competente, Colfosco di Susegana 19 giugno 2010 IL RISCHIO TOSSICOLOGICO IN GRAVIDANZA Prof. Andrea Trevisan Dipartimento di Medicina Ambientale e Sanità Pubblica
Dose di riferimento di rischio (RfD) NOAELcritical effects RfD = UFinterspecies x UFintraspecies x MF
FATTORI DI INCERTEZZA D: tale fattore può essere applicato quando il database è incompleto. Si basa sulla presunzione che quando il database per una sostanza xenobiotica è limitato, si potrebbe definire un NOAEL più basse se fossero effettuati degli studi più completi.
FATTORI DI INCERTEZZA Due studi cronici definiscono completo un database: Studio multigenerazionale sui mammiferi Studio di tossicità dello sviluppo sui mammiferi Se tali studi sono disponibili, esiste un alto grado di probabilità che almeno uno abbia avvicinato il NOAEL più basso
TOSSICOLOGIA DELLO SVILUPPO • La tossicologia dello sviluppo contempla gli studi di farmacocinetica, i meccanismi, la patogenesi e gli effetti dell’esposizione ad agenti o condizioni che portano ad uno sviluppo anomalo (teratogenesi). • Include: • malformazioni strutturali • ritardi nella crescita • danni funzionali • morte dell’organismo
TOSSICOLOGIA DELLO SVILUPPO Il termine tossicologia dello sviluppo è di conio abbastanza recente ed è inserita nel grande capitolo della TERATOGENESI, che è lo studio dei difetti strutturali alla nascita. Una gravidanza normale avviene, nella popolazione generale, con una frequenza sorprendentemente bassa. Di seguito sono riportate le percentuali di esiti non positivi della gravidanza:
MALFORMAZIONI minori maggiori danni apparato riproduttivo ed endocrino mutagenesi TOSSICI AMBIENTALI cancerogenesi Ritardo crescita intrauterina difetti funzionali sistema nervoso centrale sistema immunitario sistema endocrino morte embrionale fetale
TOSSICOLOGIA DELLO SVILUPPO perdita dopo l’impianto 35% difetti maggiori alla nascita 4% al parto 7% a 1 anno difetti minori alla nascita 14% basso peso alla nascita 7% mortalità infantile (entro l’anno) 1,4% funzioni neurologiche anomale 16-17%
MUTAZIONI & ABERRAZIONI MICROLESIONI MACROLESIONI Alterazioni numeriche dei cromosomi (aneuploidie) Alterazioni strutturali dei cromosomi (delezioni, riarrangiamenti) Alterazioni qualitative (sostituzioni) Alterazioni qualitative (addizioni o delezioni)
Mutageni sono gli agenti che causano mutazioni. Clastogeni sono gli agenti che causano aberrazioni cromosomiche. Aneugeni sono gli agenti che causano aneuploidia o poliploidia.
MUTAZIONI SILENTI • I loro effetti non sono manifesti: sono silenti anche quelle che, pur modificando la sequenza primaria di una proteina non ne modificano il comportamento, oppure le mutazioni a carico della sequenza del DNA intronico. • Non ha effetti sul fenotipo; • non ha effetti sulla sequenza aminoacidica a causa della ridondanza del codice genetico.
MUTAZIONI MISSENSE Cambiamenti nella sequenza nucleotidica del DNA che alterano uno o più codoni cosicché aminoacidi differenti sono inseriti in un polipeptide.
MUTAZIONI NONSENSE Viene alterata la sequenza di un codone cosicchè non è codificato alcun aminoacido; termina quindi la catena polipeptidica. I tre codoni nonsense nel mRNA sono: UAG (amber codon), UAA (ochre codon) e UGA (umber codon).
CASI CELEBRI TALIDOMIDE DIETILSTIBESTROLO sindrome fetale da alcol ALCOL effetti fetali da alcol COCAINA ACIDO RETINOICO
TOSSICOLOGIA DELLO SVILUPPO ETANOLO La sindrome fetale da alcol (SFA) comprende dismorfismi cranio-facciali, ritardi della crescita intrauterina e post-natale, ritardo nello sviluppo psicomotorio e intellettivo. Il Q.I. medio è di 68. L’espressione completa della sindrome è stata osservata solo in bambini nati da madri alcolizzate e l’incidenza tra le alcoliste è del 2,5 %. E’ verosimile che il livello di assunzione di etanolo atto a causare SFA sia di circa 100 g/die.
TOSSICOLOGIA DELLO SVILUPPO L’esposizione in utero è stata associata ad un largo spettro di effetti, incluse isolate malformazioni tipiche della SFA e più moderate forme di disordini neurologici e comportamentali, note come effetti fetali da alcol (EFA). Non è ben noto quali siano le cause, ma è comune l’evidenza di un eccesso di morte cellulare in popolazioni cellulari sensibili.
TOSSICOLOGIA DELLO SVILUPPO PRINCIPI DI TOSSICOLOGIA DELLO SVILUPPO Periodo critico di suscettibilità Queste malformazioni sono indicative di danni della placca neurale anteriore, la cui formazione nell’ectoderma determina la comparsa dell’organogenesi. Questo è il periodo di maggior suscettibilità alle malformazioni e si estende (nell’uomo) dalla 3a alla 8a settimana di gestazione.
TOSSICOLOGIA DELLO SVILUPPO La fine dell’organogenesi dà inizio al periodo fetale (56°-58° giorno di gestazione) che è caratterizzato da differenziazione tissutale, crescita e maturazione funzionale. La formazione degli organi non è ancora completa, ma tutti gli organi sono presenti e grossolanamente riconoscibili.
TOSSICOLOGIA DELLO SVILUPPO Alterazioni strutturali maggiori durante questo periodo sono dette deformazioni (variazioni di strutture altrimenti normali). Ad esempio, le estremità possono essere imprigionate da lacci amniotici, avvolgimenti del cordone ombelicale o evidenziare alterazioni vascolari con perdita delle strutture distali.
