Anticoagulants oraux et polymédications

1. Anticoagulants oraux et polymédications Medicercle 5 décembre 2012

2. Etat des lieux et surveillance des ACO en France en 2012 (ANSM) • Le nombre de boites d’AVK vendues X 2 en 10 ans • En 2011, 1,1 million de personnes ont pris un AVK et 53000 un nouvel ACO • 13% des sujets âges de plus de 65 ans ont été exposés au moins une fois à un ACO en 2011 • Les effets hémorragiques des ACO sont la première cause d’EI graves et d’hospitalisations pour effet grave

3. Les AC pharmacodynamie inhibiteurs directs et spécifiques de la thrombine (IIa) ou du Xa Facteur tissulaire Héparines VII IX VII AVK VII a IX a X AT Rivaroxaban, Apixaban Xa AT Fondaparinux II Hirudine Argatroban Dabigatran II II a Fibrinogène Fibrine

4. Les nouveaux AC oraux : foie et rein dabigatran rivaroxaban apixaban

5. Les bénéfices avancés • Facilité de prise (per os) • Pas de surveillance biologique

6. … et les dangers redoutés • Pas de surveillance biologique : pas d’information sur le niveau d’anticoagulation du patient • Mais Modification des tests et Difficulté à interpréter les bilans de coagulation • En cas d’hémorragie, • pas d’antidote disponible

7. Nouveaux ACO : hémorragies PV essais cliniques Les risques hémorragiques sont sensiblement les mêmes qu’avec la warfarine Plus d’hémorragies digestives, moins d’hémorragies cérébrales qu’avec la warfarine

8. Risque hémorragique (1) Risque d’hémorragie gastro-intestinale Dabigatran et rivaroxaban > warfarine Risque d’hémorragie intra-crânienne Dabigatran et rivaroxaban < warfarine

9. Les nouveaux AC oraux facteurs de risque Age Poids extrêmes Insuffisance hépatique Insuffisance rénale Interactions médicamenteuses Patients a risque hémorragique

10. Interactions médicamenteuses Interactions pharmacocinétiques Glycoprotéine P Cytochrome P450 Anti-IIa : Dabigatran Anti-Xa : Rivaroxaban et apixaban Interactions pharmacodynamiques Pas d’interaction avec l’alimentation ! (sauf jus de fruit)

11. AC pharmacocinétique

12. Interactions pharmacocinétiques • Inducteurs et inhibiteurs du CYP3A4 • Inducteur : ↓ concentration sanguine de l’anticoagulant • Inhibiteur : ↑ concentration sanguine de l’anticoagulant Se reporter au RCP pour les CI et les adaptations posologiques

13. Interactions pharmacocinétiques • Inducteurs et inhibiteurs de la PGP • Inducteur : ↓ concentration sanguine de l’anticoagulant • Inhibiteur : ↑ concentration sanguine de l’anticoagulant • Substrat de la PGP (digoxine) : pas d’interaction (dabigatran) Se reporter au RCP pour les CI et les adaptations posologiques

14. Risque hémorragique (3) Que faire en cas d’hémorragie ? • Pas de conduite à tenir officielle en cas d’hémorragie • Suspendre le traitement par anticoagulant oral • Orientation rapide vers un service spécialisé • Mise en place d’une dialyse chez les patients traités par dabigatran

15. Risque hémorragique (4) • Utilisation de charbon actif envisageable • en cas de surdosage • Traitement symptomatique si nécessaire : compression mécanique, rétablissement chirurgical de l’hémostase, remplissage vasculaire, transfusion sanguine (CGR ou PFC), ou plaquettaire. • Si insuffisant, administration d’un agent procoagulant spécifique (complexe prothrombinique ou facteur VIIa recombinant) • Dialyse non recommandée

16. Risque hémorragique (5) • Arrêt du traitement et recherche • de l’origine du saignement • Maintien d’une diurèse suffisante • Traitement symptomatique : hémostase chirurgicale, remplacement du volume sanguin • Dialyse envisageable (faible expérience)

17. Risque hémorragique (3) Que faire en cas de chirurgie programmée ? • Risque hémorragique faible : arrêt 24 heures avant le geste, reprise 24 heures après • Risque hémorragique modéré/élevé : arrêt J-5, reprise selon la nature de l’intervention. Propositions du GIHP et du GEHT : Chirurgies et actes invasifs chez les patients traités au long cours par un anticoagulant oral anti-IIa ou anti-Xa direct. Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation. 2011, 30 : 645-650

18. Monsieur X, 80 ans HTA, FA, Sotalex® 80 1/J + Cipralan ®, Aldactone® 25 1/J, Tahor® 10 1/j, Inexium® 20 1/J et Préviscan® bien équilibré Malaises évoquant des hypoglycémies : Stop Sotalex® et Cipralan ® le 14/12 et introduction de Multaq®le 19 décembre Mais j’ouvre mon Vidal et je constate que «La dronédarone (600 mg deux fois par jour) a augmenté de 1,2 fois la S-warfarinesans changement sur la R-warfarine avec seulement une augmentation de l’INR d’un facteur 1,07. Cependant, des élévations cliniquement significatives de l’INR (≥5) ont été généralement rapportées au cours de la première semaine de traitement par la dronédarone » Interaction 2 C9

19. Je me dis que je vais éviter une interaction AVK et Multaq De plus mon patient en a ras le bol des INR Et il y a des nouveaux ACO qui sont arrivés sur le marché e fonce sur mon Vidal et je vois que « Lors de l’administration de 150 mg de dabigatranetexilate et 400 mg de dronédarone 2 fois par jour, l’AUC de 0 à 24 heures et la Cmax du dabigatran étaient augmentées de 100% et 70%, respectivement ». Interaction P-GP

20. Madame A, 80 ans , Sous Previscan, Chronoadalate,Imovane depuis 10 ans, pour prévention de l’AVC /FA (INR habituel : 2,5-3,5) Le 20 novembre : ecchymoses, INR 16 le 11 novembre : Eruption + Douleurs du pied gauche + Fièvre : TT Urgences : Pyostacine, Xprim Diagnostic? Conduite à tenir

21. Les interactions des AVK

22. Facteurs environnementaux

23. Les médicaments connus pour augmenter l’INR • Amiodarone, Dronedarone • Les antibiotiques (quinolones, macrolides, sulfamides, pyostacine ) • Les antifungiques imidazolés • Fibrates • IRSS • Izoniazide • Cytostatiques (5FU et capécitabine) • Corticostéroïdes à forte dose • Antalgiques : tramadol

24. Les médicaments connus pour diminuer l’INR • Azathioprine • Ribavirine • Rifampicine • Antiépileptiques inducteurs • Ritonavir • Salazopyrine • Bosentan (Tracleer)

25. Les Inhibiteurs de la pompe à protons • Epidémiologiquement il y a petite augmentation de l’INR lors de l’association coumariniques/IPP • Mais le risque de manifestation hémorragique est probablement faible • Le mécanisme serait métabolique CYP P450) • Les interactions ont essentiellement été décrites avec l’oméprazole métabolisé par le CYP 2C19. Chez des patients dont le métabolisme est peu actif l’IPP s’accumulerait et emprunterait les voies métaboliques du 2C9 • Warfarine et la phenprocoumone • Il ne semble pas y avoir de risque avec le pantoprazole

26. Le paracetamol • Le paracetamol est recommandé en première intention dans le traitement analgésique du patient sous AVK • Etude prospective randomisée double aveugle, cross-over, volontaires : paracetamol oral 4g, warfarin 2-9mg/J INR(2-3) : L’INR augmente significativement sous paracetamol (m=1,04) au bout de 4 jours • D’autres études et des cas isolés d’interaction sont décrits, avec manifestations hémorragiques, toujours à forte dose de paracétamol • Le mécanisme est inconnu (mais pas de publications voie IV) • Il existe sans doute une risque d’ INR avec PCT à forte dose mais il est toujours moins dangereux que les AINS

27. Le choix de l’AC doit tenir compte du contexte, des facteurs de risques, des co-morbidités, des interactions potentielles. La fonction rénale doit être impérativement vérifiée (CC Cockroft) Il n’y a pas lieu de changer les AVK pour les nouveaux ACO chez les patients correctement équilibrés

28. Tel 0380293742 Fax 0380293723 pharmacovigilance@chu-dijon.fr Aurélie Sandrine Sabrina Anne