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Ruffo de Freitas Júnior

ASSOCIAÇÃO DE COMBATE AO CÂNCER EM GOIÁS. Update no tratamento avançado: Hormonioterapia. Ruffo de Freitas Júnior. Conflito de interesses. Pesquisador: Astrazeneca, Roche, GSK, Amgen, Novartis Palestrante: Astrazeneca, Roche, GSK, Pfizer. Ca mama: Sobrevida vs Ec. Veronesi et al , 1995.

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  1. ASSOCIAÇÃO DE COMBATE AO CÂNCER EM GOIÁS Update no tratamento avançado: Hormonioterapia Ruffo de Freitas Júnior

  2. Conflito de interesses • Pesquisador: Astrazeneca, Roche, GSK, Amgen, Novartis • Palestrante: Astrazeneca, Roche, GSK, Pfizer

  3. Ca mama: Sobrevida vs Ec Veronesietal, 1995

  4. Localizado Regionalizado Metástase Câncer de mama, Goiâna 1995 - 2003: Sobrevida segundo a extensão da doença (60 meses) Ext 1,0 0,8 p < 0,001 / Localizada (84,1%) 0,6 0,4 0,2 0,0 0 10 20 30 40 50 60 Meses Nunes et al UFG, 2011 RCBP & Rede Goiana de Pesquisa em Mastologia

  5. Localizado Regional Metástase Câncer de mama, Goiânia 1995 – 2003 Sobrevida segundo extensão da doença (120 meses) RCBP Ext 1,0 0,8 p < 0,001 / Localizada (70,2%) 0,6 0,4 0,2 0,0 0 20 40 60 80 100 120 Meses Nunes et al UFG, 2011 RCBP & Rede Goiana de Pesquisa em Mastologia

  6. História Natural Kennecke H et al. JCO 2010;28:3271-3277

  7. Endocrinoterapia SERMs Tamoxifeno Raloxifen ANTIESTROGÊNICO PURO Fulvestranto Análogos do GnRH Goserelina 2alinha: Efect 1alinha: 025 1alinha HD: First Neoadj: Newest INIB. DA AROMATASE Tipo I Tipo II Exemestane Letrozol Anastrozol RFJr

  8. Outros padrões de metástases Crise visceral Potencialmente hormônio sensível? não sim Pré-menopausa Pós-menopausa Ca avançado Ooforectomia Agonista GnRH Tamoxifen Inibidor Aromatase/ Fulvestranto Resposta sim Tamoxifeno/ Progestágenos não Quimioterapia citotóxica

  9. Discordância entre tu 1ario e recidivaEstudos prospectivos: n=258BRITS (UK)DESTINY (Can) • RE: 13% • RP: 28% • HER2: 5% • Mudança na conduta: 16% • Biópsias (NNT): 6,3 Amir et al, ASCO 2010.

  10. Eficácia de IAs de terceira geração vs tamoxifeno em primeira linha em paciente HR+ Bonneterre et al 2001Nabholtz et al 2003 Mouridsen et al 2003 TTP SG ANA(n=305) 10.7* 40.8 TAM(n=306) 6.4 41.3 LET (n=453) 9.4* 34 TAM(n=454) 6.0 30 *Diferença significativa Estudo First A F500 TTP 13.1 23.4 TTP = tempo até progressão SG = sobrevida global Bonneterre et al. J Clin Oncol 2000; 18: 3748-3757Nabholtz et al. Eur J Cancer 2003; 39: 1684-1689Mouridsen et al. J Clin Oncol 2003; 21: 2101-2109 Robertson et al SABCS 2010

  11. Comparação indireta das taxas de benefício clínico em estudos de tratamento de segunda linha Acetato de megestrol6 40% vs 42% Anastrozol6 Acetato de megestrol5 32% vs 35% Letrozol5 Acetato de megestrol4 30% vs 30% Letrozol4 Acetato de megestrol3 35% vs 37% Exemestano3 Anastrozol2 27% vs 23% Letrozol2 Anastrozol1 41% vs 44% Fulvestranto1 Taxa de BC (RC + RP + DE ≥24 semanas) (%) 1Robertson et al. Cancer 2003; 98: 229–238; 2Rose et al. Eur J Cancer 2003; 39: 2318-23273Kaufman et al. J Clin Oncol 2000; 18: 1399-1411; 4Buzdar et al. J Clin Oncol 2001; 19: 3357-33665Dombernowsky et al. J Clin Oncol 1998; 16: 453-461; 6Buzdar et al. Cancer 1998; 83: 1142-1152

  12. 1a linha IA não estereoidal 2a linha Fulvestranto Exemestano 3a linha Exemestano Tamoxifeno Fulvestranto 4a linha Tamoxifeno ExemestanoouFulvestranto Tamoxifeno Opções para endocrinoterapia na doença avançada

  13. Fulvestranto (1mg/dia) Letrozol (10 µg/dia) Fulvestranto (1mg/day) + Letrozol (10 µg/dia) Controle A combinação fulvestranto mais letrozol é mais ativa do que qualquer dos agentes sozinho em xenoenxertos tumorais Alteração no volume tumoral médio(%) 800 700 600 500 400 300 200 100 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 Semanas Brodie et al. Clin Cancer Res 2003; 9 (Suppl): 455s-459s

  14. SABCS, 2011; Mehta et al. N Engl J Med 2012;367:435-44

  15. SWOG: 0226 Sobrevida livre de progressão Anastrozol vs Anastrozol + Fulvestranto SABCS, 2011; Mehta et al. N Engl J Med 2012;367:435-44

  16. SWOG: 0226 Sobrevida Global Anastrozol vs Anastrozol + Fulvestranto SABCS, 2011; Mehta et al. N Engl J Med 2012;367:435-44

  17. Anastrozol vs Anastrozol + Fulvestranto SWOG 0226 vs FACT

  18. Estudo FACE: Benefício clínico Fulvestranto por linha de tratamento endócrino Steger et al, 2005

  19. Sumário de Estudos ClínicosCombinações de agentes hormonais + alvo-dirigidos Neoadjuvância (n=695) Câncer de mama avançado (n=4735) Tamoxifeno ± gefitinibe (n=290) Anastrozol ± gefitinibe (n=174) Letrozol ± trastuzumabe (n=370) Tamoxifeno ± trastuzumabe (n=280) Anastrozol ± trastuzumabe (n=207) Fulvestranto ± trastuzumabe (n=120) Letrozol ± lapatinibe (n=1280) Fulvestranto ± lapatinibe (n=324) Letrozol ± tipifarnibe (n=120) Letrozol ± CCI-779 (n=992) Letrozol ± bevacizumabe (n=378) Letrozol ou anast. ± sorafenibe (n=200) Anastrozol ± gefitinibe (n=206) Gefitinibe ± anastrozol ( n=53) Letrozol ± RAD 001 (n=270) Letrozol ± lapatinibe (n=91) Letrozol ± bevacizumabe (n=75)

  20. T+A vs A: Taxa de resposta= 20.3 vs 6.8%; SLP= 4.8 vs 2.4 ms; benefício clínico = 42.7 vs 27.9%. ± Trastuzumabe Anastrozol (n=207) ErbB2 Trastuzumabe e Tratamento Endócrino Doença metastática Estratégia de Inibição Em andamento Letrozol (n=300) Inibição do receptor do FC (CALGB) Em andamento Tamoxifeno (n=280) Fulvestranto (n=120) (UCLA) Em andamento Resultado positivo num estudo pequeno (TAnDEM)

  21. Fulvestranto mais gefitinibe retarda o aparecimento de resistência nos tumores CF-7 / HER2 in vivo Volume tumoral (mm3) 1400 Estradiol 1200 Fulvestranto Fulvestranto + gefitinibe 1000 800 600 400 200 0 1 30 60 90 120 150 Dias Massarweh et al. Breast Cancer Res Treat 2002; 76 (Suppl): 571, abs 247

  22. Fulvestranto e TrastuzumabeCa mama RE (+), HER2 (+++)

  23. ErbB1 + ErbB2 (CALGB 40302) • HER2+ e/ou HER1+ Lapatinibe e Tratamento Endócrino Neoadjuvante Doença metastática Estratégia de Inibição Fulvestranto (n=324) Letrozol (n=91) Inibição do receptor do FC ± Lapatinibe Letrozol (n=1280) • Inclui 219 pacientes HER2 +

  24. Ligação “cross-talk” entre as vias de transdução de sinal intracelular Proliferação celular

  25. Estudo BOLERO 2 Mulheres pós-menopáusicas com CMM, refratárias à letrozol ou anastrozol Baselga J, et al ECCO/ESMO 2011 Abstract: 9LBA.

  26. BOLERO-2: Objetivo primárioTempo livre de progressão

  27. Take Home Messages • Para tumores hormonio seniveis metastátios, é posível mudar a história natural da doença • A endocrinoterapia sequencial permite prolongar a sobrevida, mantendo a qualidade de vida • Na recidiva, sempre que possível, rebiopsiar o sitio metastático. • O sequencialemto endócrino deve ser individualizado entre IA e fulvestranto. • Associação de drogas parece ser uma ótima avenida nos anos porvir.

  28. SBM – Sociedade Brasileira de Mastologia Obrigado! Ruffo de Freitas Júnior

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