Pour ou contre un traitement précoce ?

1. Pour ou contre un traitement précoce ? Jean-Jacques Parienti, MD, PhD CHU Côte de Nacre Caen

2. Recommandations 2008 pour l’initiation du traitement ARV Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Rapport 2008 ; (2) Hammer S. JAMA 2008;300:555-70 ; (3) http://www.eacs.eu/

3. Quand commencer? • Degré d’immunodéficience (compte de CD4) • Risque de progression de la maladie (compte de CD4 et charge virale) • Le patient est prêt à commencer • Aptitude à l’observance? • Bienfaits potentiels • Risques potentiels

4. Le VIH nuit à plusieurs éléments du système immunitaire Cellules T CD4 Cellules T CD8 Cellules B Monocytes Cellules dendritiques

5. 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 0 1 2 3 4 5 6 Impact du niveau de CD4 à l’initiation de traitement sur la restauration immunitaire Evolution des CD4 médians sur 6 ans,stratification sur la valeur à baseline Johns Hopkins HIV clinical cohort • Analyse de la restauration CD4 chez des patients traités par ARV (n=655) et contrôlés virologiquement (CV <400 copies/mL) pendant 6 ans, stratifiés sur les CD4 à baseline • >350 cells/mm3 : augmentation significative des CD4 avec retour à des valeurs proches de la normale • 201–350 and <200 cells/mm3 : augmentation significative des CD4 avec un effet plateau après 4 ans en dessous des valeurs normales CD4 (cells/μL) <200 201–350 >350 Années après début de HAART Moore RD, Keruly JC. Clin Infect Dis 2007;44:441–446

6. CD4 : Effet Plateau CD4 à baseline ≥200 cells/mm3 1000 M97-720 study • (n=100) LPV/r + d4T + 3TC • Analyse de la réponse CD4 à long terme • Bonne réponse CD4 dans toutes les strates de CD4 à baseline • Dans la strate la plus basse, le plateau est atteint plus tard et ne rejoint jamais la strate la plus haute Délai estimé du plateau 800 CD4 à baseline 50–199 cells/mm3 600 Cells/mm3 CD4 à baseline <50 cells/mm3 400 200 0 0 50 100 150 200 250 300 350 Semaines King M, et al. ICAAC 2006, Abstract H-1401

7. Restauration immunitaire Les chances d’atteindre un compte de CD4 ≥ 800 cellules/ul après six ou sept ans de traitement augmentent lorsque les CD4 sont plus élevés au début du traitement. • 20 % pour CD4 < 50 • 26 % pour CD4 50 - 200 • 46 % pour CD4 200 - 350 • 73 % pour CD4 350 - 500 • 87 % pour CD4 ≥ 500 Gras et al. JAIDS 2007, 45: 183-192 Moore and Keruly CIS 2007, 44: 441-446.

8. Faut-il initier plus tôt le premier traitement • ARV ! Cohorte NA-ACCORD (1) • Étude collaborative issue de la réunion de 22 cohortes de recherche américaines et canadiennes • Suivi longitudinal entre 1996 et 2006 de 9 155 patients naïfs d'ARV, non sida, ayant à l'inclusion un nombre de lymphocytes CD4 > 500/mm3 (suivi total de 28 032 années-patient) • Critère de jugement : mortalité toute cause • Constitution de 2 groupes : • Traitement débuté : ARV commencé moins de 1,5 an après l'entrée dans la cohorte • Traitement différé : ARV commencé quand CD4 < 500/mm3 ou jamais commencé • Analyse • Tous les patients sont conservés pour l'analyse mais leurs données sont censurées s'ils n'ont pas commencé un traitement ARV 1,5 an après l'atteinte de la valeur cible de CD4 de leur groupe • Modèle de Cox + Inverse Probability Weights (IPW) pour limiter au maximum les biais possibles (de censure d'information, de différences entre les patients au début du suivi)

9. (2)

10. Faut-il initier plus tôt le premier traitement ARV ! Cohorte NA-ACCORD (3)

11. Faut-il initier plus tôt le premier traitement ARV ! Cohorte NA-ACCORD (4) 0,20 0,15 CD4 > 500 et HAART différé (n = 6 539) 0,10 CD4 > 500 et HAART débuté (n = 2 616) 0,05 0 0 2 4 6 8 10 Analyse multivariée (Cox + IPW) Mortalité cumulée * Stratifié sur cohorte et année Années depuis 1996 • Nombre de lymphocytes CD4 à l'initiation du traitement : médiane (extrêmes) • Traitement débuté (n = 2 616) : 674/mm3 (579-831) • Traitement différé (n = 945) : 390/mm3 (300-451) • La CV à l'inclusion n'est pas un facteur prédictif indépendant de décès • L'excès de risque de décès lié à un traitement différé est stable sur les 10 années de suivi dans l'étude Kitahata M, CROI 2009, Abs. 71

12. Lecture Critique de Poster • Cause des décès ? • Différences importantes connues entre les groupes: • Sexe (mais ajusté) • Race • Age (mais ajusté) • IVDU • Différences inconnues … inconnues

13. Faut-il initier plus tôt le premier traitement ARV ? Cohorte ART-CC Hazard-ratios (sida ou décès) ajusté sur la période d'attente et les événements non vus Hazard-ratios (décès) ajusté sur la période d'attente et les événements non vus 4,0 4,0 2,0 2,0 1,0 1,0 0,5 0,5 500 400 350 300 200 100 0 500 400 350 300 200 100 0 Seuil de CD4 (/mm3) à l’initiation de HAART Seuil de CD4 (/mm3) à l’initiation de HAART Sterne J, CROI 2009, Abs. 72

14. Quand commencer? • Degré d’immunodéficience (compte de CD4) • Risque de progression de la maladie (compte de CD4 et charge virale) • Le patient est prêt à commencer • Aptitude à l’observance? • Bienfaits potentiels • Risques potentiels

15. Quand débuter un TTT ARV :Impact des CD4 et de l’ARN-VIH (1) Cohorte PISCIS (Espagne) • 2 035 patients suivis pendant 34 mois (médiane) • Les stades avancés de la maladie étaient atteints plus rapidement lorsque la charge virale > 100000 copies/ml, les CD4<200 et HCV+ (multivariée). ART Cohort Collaboration Study • 12 574 patients avec 24310 années-personnes de suivi. • La charge virale n’était un prédicteur de la progression que lorsqu’elle dépassait les 100000 copies/ml. Jaén A et al.JAIDS 2008;47(2):212-20 Egger M, et al.Lancet 2002;360:119–129

16. CD4 (cells/mm3) à baseline 25 0–49 20 50–99 15 Probabilité de SIDA ou décès (%) 100–199 Charge virale (log10 copies/mL) à baseline 10 200–349 25 5 20 ≥3500 0 ≥5 15 0 1 2 3 Probabilité de SIDA ou décès (%) 10 Années après début de HAART 4–4.9 3–3.9 5 <3 0 0 1 2 3 Années après début de HAART Quand débuter un TTT ARV :Impact des CD4 et de l’ARN-VIH (2) ART cohortcollaboration • Patients débutant une association ≥ 3 ARV (n=12574) suivis dans 13 cohortes en Europe et Amérique du Nord • Critère principal : délai de survenue d’un évènement SIDA ou décès • Suivi de 24310 personne–années: • 870 patients ayant développé ≥1 évènement SIDA • 344 décès • Risque plus grand de progression vers le SIDA ou de décès si : • CD4 <200 cells/mm3 ou • ARN-VIH ≥5 log10 copies/mL HAART, highly active antiretroviral therapy Egger M, et al.Lancet 2002;360:119–129

17. Espérance de vie des patients en multithérapie Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration • Modèle fondé sur des données de 1996 - 2005 portant sur des personnes traitées par multithérapie à l’âge de 20à35 ans. Espérance de vie au moment de commencer le traitement : • 32,4 ans pour un compte de CD4 de base < 100 • 50,4 ans pour un compte de CD4 de base > 200

18. Quand commencer? • Degré d’immunodéficience (compte de CD4) • Risque de progression de la maladie (compte de CD4 et charge virale) • Le patient est prêt à commencer • Aptitude à l’observance? • Bienfaits potentiels • Risques potentiels

19. Le patient est prêt à commencer: Évaluation; Approche; Préparation et « baam »

20. NAM Study of patient attitudes to treatment • Questionnaire sur Internet www.aidsmap.com • English, Spanish, French, Portuguese: 2189 respondents • 12 September – 06 November 2008 • Asked (among other things:) • Whether respondent was in a country where treatment is accessible • Therapy status: naive/started/stopped • Sources of information/decision making • Disclosure • Knowledge of current guidelines • If naive: when would they start? • If started: side effects etc • Main concerns about starting/resuming treatment • Main concerns if on treatment • Open Qs: What helps with adherence + other comments

21. Inquiétudes des patients avant de débuter

22. Quand commencer? • Degré d’immunodéficience (compte de CD4) • Risque de progression de la maladie (compte de CD4 et charge virale) • Le patient est prêt à commencer • Aptitude à l’observance? • Bienfaits potentiels • Risques potentiels

23. Prédire et estimer l’adhérence: la performance du médecin prescripteur Gross et al. AIDS 2002;13:1825-37

24. A: Adhérence=50% B: Adhérence=80% C: Adhérence=100% Début si CD4<500 Début si CD4<350 Début si CD4<200 Braithwaite RS, et al. CID 2009;48:822-6

25. Quand commencer? • Degré d’immunodéficience (compte de CD4) • Risque de progression de la maladie (compte de CD4 et charge virale) • Le patient est prêt à commencer • Aptitude à l’observance? • Bienfaits potentiels • Risques potentiels

26. Début précoce Bienfaits potentiels d’un traitement précoce • Suppression plus rapide et plus facile de la réplication virale. • Préservation de la fonction immunitaire et d’un compte de CD4 élevé. • Prolongation de la survie asymptomatique. • Risque réduit de résistance en présence d’une suppression virale complète. • Pourrait réduire le volume du réservoir de VIH. Risques potentiels du report du traitement • Dommages irréversibles au système immunitaire. • Suppression virale plus difficile lors des stades avancés. • Pourrait accroître le risque de lipodystrophie.

27. Début de traitement tardif Risques potentiels d’un traitement précoce • Effets indésirables des médicaments sur la qualité de vie. • Réduction de l’observance (perte de motivation lorsque le traitement dure longtemps). • Apparition de résistances advenant une suppression sous-optimale. • Durée inconnue. Bienfaits potentiels du report du traitement • Préservation de ses options de traitement.

28. En pratique Patients asymptomatiquesayant CD4 > 350 où la seule indication pour le traitement est la réplication active du VIH? • Approche conservatrice : • Aucun traitement • Surveillance trimestrielle des CD4 et de la CV • 2008 - Recommandations - Envisager la thérapie lorsque les CD4 > 350, sans limite supérieure