Az intermedier anyagcsere alapjai 10 .

1. Az intermedier anyagcsere alapjai 10.

2. 1. típusú diabetes .b-sejtek elégtelen inzulin termelése .b-sejt pusztulás Inzulin szenzitív (inzulin dependens) (gyermekkori diabetes fokent 1-es tipusu) 2. típusú diabetes a szervek inzulin érzékenysége csökken (inzulin rezisztencia) + b-sejt elegtelenség Inzulin-rezisztens (inzulin independens) manifesztacio altalaban az 50. eletev utan Diabetes

3. 9 – 10 mM < plazma glukóz Glukóz megjelenik a vizeletben

4. Az inzulin szekréció elégtelensége(b-sejt elégtelenség) Oka lehet: autoimmun mechanizmus β-sejt pusztulas kivaltoja, mechanizmusa ismeretlen

5. Az inzulin szekréció elégtelensége(b-sejt elégtelenség) genetikai tényezők következtében • MODY (Maturity-oncet diabetes of the young) • * Autoszomális domináns öröklés • * 25 éves kor előtt jelentkezik • * Elsődleges ok a pancreas b-sejt funkció defektusa

6. MODY mutációk valamelyik génben • Legalabb hat gen ismert, melyek egyikenek mutacioja elegendo a MODY kialakulasahoz • Glukokináz Heterozigóta mutáció à részleges enzim defektus (MODY) Homozigóta àkomplett enzim hiány Újszülöttkori diabetes mellitus

7. MODY mutációk valamelyik génben • Hepatocita nuklearis faktorok • 2.HNF -4a • 3. HNF -1a • 4. HNF -1β • Transzkripcios faktorok • Majban, pancreas β-sejtekben • . • b-sejtekben: • Inzulin • Glukóz transzporter • Glikolízis es mitokondriális enzimek • expresszióját regulálják

8. MODY mutációk valamelyik génben • IPF-1 (inzulin promoter faktor) transzkripcios faktor Pancreas kifejlődés Inzulin, glukokináz, GluT2 transzkripció reguláció Homozigóta mutáció: pancreas nem fejlődik ki Heterozigóta: MODY

9. MODY mutációk valamelyik génben • NEUROD1/BETA2 (neurogen differentiation 1/b sejt transzaktivátor) Pancreas fejlődés Inzulin gén expresszió szabályozása Mutacioja csokkent szerum inzulin koncentraciot eredmenyez

10. Mitokondriális genom mutáció is diabeteshez vezethet Legyakoribb:A-G tranzició a mitokondriális t-RNS-ben • Csökkent inzulin szekréció • Csökkent b-sejt tömeg

11. Mody vagy a mitokondriális mutáció kovetkezteben kialakulo diabetes (1-es tipusu diabetes) *Genetikailag determinalt *b-sejt szignál útvonalban defektus *Környezeti tényezők nem játszanak szerepet a diabetes kialakulásában *30.eletev elott manifesztalodik *Inzulin szenzitiv

12. 2-es típusú diabetes Inzulin rezisztencia + b-sejt elégtelenség (poligen betegseg - tobb gen polimorfizmusa, amelyek az inzulin szekrecioban, szignalizacioban es az intermedier anyagcsereben szerepet jatszo enzimeket kodolnak) Csökkent inzulin érzékenység Ok lehet: Inzulin receptor szám ê Tirozin-kináz aktivitás ê IRS-1,2 mennyiség vagy foszforiláció ê PI(3)k aktivitás ê GluT4 transzlokáció ê Intracelluláris enzim aktivitások ê

13. Nem tudják kompenzálni a csökkent inzulin érzékenységet fokozott inzulin termeléssel Normál b-sejt válasz a csokkent inzulin erzekenysegre: *Sejt proliferáció à megnövekedett b-sejt tömeg (mechanizmusa ismeretlen, hormonok es novekedesi faktorok medialjak - GLP-1, IGF, prolaktin) *Hexokináz (nem glukokinaz!) mennyiség á (100-szoros affinitás glukóz iránt; alacsonyabb glukoz koncentracional mar van inzulin szekrecio) â INZULIN HIPERSZEKRÉCIÓ Diabetes nem manifesztálódik b-sejt elégtelenség

14. Obezitásra jellemzo az inzulin rezisztencia kialakulasa â β-sejtekben fokozott inzulin elvalasztas â Hyperinzulinemia ê a diabetes esetleg evtizedekig nem manifesztalodik A manifesztacioban szerepe lehet: *genetikai abnormalitasnak a β-sejtekben (onmagaban eszrevetlen maradna) *megnovekedett szerum szabad zsirsav (FFA) szintnek

15. Obezitás FFA á a szérumban â * inzulin szintézis, szekréció csökkenés b-sejt pusztulás (apoptózis) * Glukóz felvétel izomban â * A májban glikogén szintézis ê Glukóz mobilizálás

16. Glikogén szintáz â Glukóz output á Táplálék felvétel ê ê á 1RS-1 (Ser-foszf.) Glukóz felvétel ê Inzulin reziszt. Nature 414 (13) 799 2001

17. Obezitásban A zsírszövetben * TNF-a expresszióá ê IRS-l foszforiláció (Ser-OH-n)! Inzulin rezisztencia az izomban * Aponectin expresszióâ Inzulin rezisztencia * Leptin expresszióâ ê Táplálék felvétel regulációja a központi idegrendszerben â

18. A zsirszovet szerepe az inzulin rezisztencia kialakulasaban A szabad zsirsavak (FFA) mennyisegenek novekedese gatolja: a glukoz felvetelt a glikogen szintezist a glukoz oxidaciot fokozza: a glukoz kiaramlast a majbol Csokken az inzulin hatasra bekovetkezo IRS-1 foszforilacio es PI(3)K aktivalas

19. A zsirszovetbol szekretalodo hormonok - adipokinek TNF-alfa (tumor nekrozis faktor-alfa) obezitasban szekrecioja megno - IRS-1 szerin foszforilacioja - inzulin rezisztencia Leptin Kp-i idegrendszer hatas: etvagycsokkenes egyeb szervekben: fokozott energia felhasznalas Inzulin rezisztenciaban - leptin deficiencia Adiponektin Inzulin rezisztenciaban csokkent expresszio - akut adasa csokkenti az inzulin rezisztenciat, a FFA szintet, fokozza a zsirsav oxidacio enzimeinek expressziojat allat kiserletekben

21. PPAR(peroxisome proliferator activated receptor g) Magi receptor családba tartoznak Ligand-indukált transzkripciós faktorok Természetes ligandjaik: Linolsav Linolénsav Fitánsav Arachidonsav Eicosanoidok

22. PPAR a b g izoformák PPAR-g által indukált fehérjék (zsírszövetben) Lipoprotein lipáz Zsírsav transzlokáz Zsírsavkötõ fehérje PPAR-g agonisták a zsíszövetben fokozzák a zsírbeépülést à FFA, TG a plazmaban csokken a vázizomban a zsírsav oxidáció ê inzulin hatas a vázizomban es zsirszovetben javul - fokozott glukóz felhasználás

23. PPARg aminosav polimorfizmus (peroxisome proliferator activated receptor g) Expresszálódik: inzulin-reszponzív szövetekben (izom, zsír) b-sejt inzulin rezisztencia + csökkent termelés ? PPARg AGONISTÁK A 2-es TÍPUSÚ DIABETESBEN GYÓGYSZEREK (csokkentik az inzulin rezisztenciat es novelik az inzulin szekreciot) b-sejt-ben fontos az autokrin szabalyozas - inzulin receptoron keresztul az inzulin gen expresszioja no Inzulin rezisztencia a b-sejtekben - csokkent inzulin szekrecio

24. Gyógyszercsoport Molekuláris célpont a hatás célpontja(i) Inzulin Inzulin receptor Máj, izom, zsírszövet Hipoglikémia, súlygyarapodás Szulfonilureák (pl: glibenklamid) + nateglinid és repaglinid SU receptor/ K+ ATP csatorna Pancreas b-sejtek Hipoglikémia, súlygyarapodás Metformin - biguanidek Ismeretlen Máj (izom) Gastrointestinális tünetek, laktacidózis Acarbose a-glukozidáz Vékonybél Gastrointestinális tünetek Plioglitazone, rosiglitazone, (tiazolidindionok) PPARg Zsírszövet, izom, máj Súlygyarapodás Ödéma anémia Terápiás lehetőségek 2 típusú diabetes esetén