Přednášky č. 3 + 4 Otravy organickými látkami

1. Přednášky č. 3 + 4Otravy organickými látkami Prof. MVDr. Zdeňka Svobodová, DrSc.

2. Polychlorované bifenyly (PCB) • Synteticky připravené látky, syntéza byla poprvé provedena v roce 1890. Jejich výroba začala v roce 1929 v USA. • Mají výborné fyzikálně-chemické vlastnosti, které vedly k jejich rozsáhlému používání (teplonosná media, plastifikátory při výrobě barev a laků, …). • V roce 1966 nalezeny rezidua v přírodním prostředí – orli ve Švédsku, v Japonsku a i v dalších oblastech došlo k onemocnění z oleje (nemoc Yousho – yousho). • Z toho vyplynulo, že PCB jsou nebezpečné – omezení a později zastavení a zákaz výroby a použití (POPs, Stockholmská úmluva).

3. PCB vznikají chlorací bifenylů a přitom může vzniknout 209 derivátů (kongenerů). • Z praktického hlediska jsou nejdůležitější toxické kongenery (77, 81, 126, 169 – chlor je v poloze orto). Jedná se o minoritní kongenery. • Velký význam mají tzv. indikátorové kongenery. Je jich sedm (28, 52, 101, 118, 138, 153, 180) a jsou majoritní. Pomocí těchto kongenerů je posuzována kontaminace prostředí a také hygienická kvalita potravin.

4. PCB jsou látky silně lipofilní, v rybách se metabolizují velmi pomalu a prakticky veškeré přijaté PCB se kumulují v tuku ryb. • Akutní toxicita PCB je velmi nízká. • Velmi nebezpečné je jejich chronické působení: - suspektní kancerogeny - účinek zprostředkován interakcí s receptorem Ah (aryl hydro-carbon receptor – AhR). - působí na steroidní hormony - významné jsou účinky imunotoxické a imunosupresivní - poškozují kůži - mají xenoestrogenní účinky - narušují činnost štítné žlázy

5. Polychlorované dibenzodioxiny – PCDD +Polychlorované dibenzofurany – PCDF • Globální polutanty - vedlejší produkty antropogenní činnosti. Nikdy nebyly cíleně vyráběny. • Zdroje: - chemické reakce při různých průmyslových syntézách (výroba PCB, herbicidů na bázi kyseliny fenoxyoctové atd.) - vznikají při termických reakcích, kterých se účastní sloučeniny obsahující chlor - vznikají v komunálních odpadních vodách kontaminovaných chlorfenoly • Účinky dioxinů a dibenzofuranů jsou stejné s účinky PCB.

6. Porovnání TEF některých kongenerů PCB

7. Toxiny sinic = Cyanotoxiny • Toxiny produkované cyanobakteriemi = sinicemi • Tyto sinice tvoří na vodní hladině tzv. vodní květ – v teplých obdobích roku, při nedostatku kyslíku ve vodě, jeho tvorbu podporuje eutrofizace vod • Uvolňují se po smrti buněk sinic, při masivním úhynu sinic nejsou rozloženy vodními bakteriemi a způsobí poškození: - Dermatotoxické, embryotoxické a imunotoxické působení - Neurotoxické (anatoxin – efekt podobný organofosfátům, aphanotoxin – podobný pyrethroidům) - Hepatotoxické – microcystin + nodularin – narušují fosforylaci proteinů

8. Tenzidy • Látky s povrchovou aktivitou • Způsobují solubilizaci a tvorbu micel • Rozpustné v polárních i nepolárních sloučeninách – mají strukturu, která to dovoluje • Nahrazují klasické mýdlo, mají lepší pěnivé a detergenční účinky • Dělení: Iontové - aniontové - kationtové - amfolytické Neiontové

9. Problémy, které mohou způsobit v životním prostředí: • Silná pěna – povlaky na vodní hladině • Eutrofizace vod – přídavek fosfátů • Xenoestrogenní účinek – degradační produkt nonylfenol • Poškození žaber a jiker

10. Neiontové (až 15%)vznikají adicí ethylenoxidu na organické sloučeniny s aktivním H- adukty ethylenoxidu Aniontové (až 80%)vznikají alkylací benzenu s uhlovodíkovými frakcemi ropy- alkylbenzensulfonany – ABS, alkylsulfáty, alkansulfonany, alkensulfonany Kationaktivní(až 5%)kvarterní amoniové báze a pyridinové sloučeninymají dezinfekční účinek- Ajatin: lauryldimethylbenzylamoniumchlorid- Septonex: N(α-karbethoxypentaderyl)-trimethylamonium bromid

11. Musk sloučeniny • Nitrovaná a polycyklická pižma – používaná jako součást parfémů a vonných substancí • Nalezeny v lidských tkáních a vodním prostředí • Inhibují aktivitu tzv. multidrug efflux transporters, které způsobují rezistenci organismu ke xenobiotikům– tzn. že organismus je pak citlivý k působení cizorodých látek, které mohou do organismu a jeho struktur snadno proniknout, obranné mechanismy jsou oslabeny • Mají i slabou afinitu k estrogenním receptorům – xenoestrogenní působení

12. Přehled významných syntetických analogů pižma musk xylene musk ketone musk ambrette

13. Ftaláty • Soli kys. ftalové • Používány jako plasticizéry při výrobě PVC, laků, barviv atd. • Snadno se uvolňují př. z hraček nebo obalů potravin, hl. při vyšších teplotách • Mají xenoestrogenní účinek a jsou karcinogenní, deponují se ve vodním prostředí a potravním řetězci • Absorbují se orálně i přes kůži • Degradace v organismu – žádná oxidace/redukce, pouze konjugace • Akutní toxicita: únava, rozmazané vidění, slzení Chronická toxicita: poškození jater, ledvin, zvýšená pigmentace, poruchy plodnosti, riziko alergií

14. Alkoholy Etanol • Otravy typické pro lidi, u zvířat vzácné • Je velice rychle absorbován, účinkuje hlavně nespecificky • Způsobí nejprve excitaci, pak depresi CNS, hypoglykémii, narušuje termoregulaci, blokuje produkci adiuretinu, ovlivňuje GABA a NMDA receptory • Při 1 ‰ – excitace CNS, svalová inkoordinace, dehydratace - kocovina Při 2 ‰ – silná opilost, neschopnost pohybu Při 3-4 ‰ – koma, snížení teploty a kr. tlaku • Chronický příjem: gastritis (zvýšená sekrece žaludečních šťáv), žaludeční vředy, steatóza a cirhóza jater, polyneuritis, snížená imunita, deficit tiaminu

15. Metanol • Bezbarvá tekutina, používán jako rozpouštědlo, nemrznoucí kapalina, palivo, uvolňuje se z náhradního sladidla aspartamu • V organismu přeměňován na formaldehyd a kyselinu mravenčí – alkoholdehydrogenázou a aldehyddehydrogenázou. Metanol sám není toxický, jeho produkty ano. • Formaldehyd se váže na Fe3+v oxidačních enzymech v neuronech a poškozuje je • Kys. mravenčí degradována na CO2 aH2O, tento proces je pomalý a potřebuje jako kofaktor kyselinu listovou - kumulace kys. mravenčí - acidóza • Jako léčbu používáme infuzietanolu!!! – kompetice dvou substrátů o enzym, metanol může být vyloučen v nezměněné formě. Také lze použít 4-methylpyrazol (fomepizol – v ČR zatím neregistrován) – inhibitor alkoholdehydrogenázy.

16. Etylenglykol • Kapalina bez barvy a zápachu, sladké chuti • Použití jako nemrznoucí kapalina a surovina v chemickém průmyslu • Rychlá absorpce, metabolismus, akutní otravy • V organismu složitým metabolismem přechází na kyselinu šťavelovou, která je nefrotoxická • Otrava probíhá ve 3 stádiích:

17. Stádium 1: neurologické příznaky, nevolnost, zmatení – vznikají metabolity glykolaldehyd, glykolová a glyoxalová kyselina • Stádium 2: je výsledkem kumulace těchto, hl. kyselých, metabolitů - tachykardie, hypertenze, hyperventilace a metabolická acidóza • Stádium 3: selhání ledvin v důsledku nahromadění koncového metabolitu kys. šťavelové – poškození ledvin a často smrt na renální selhání • Léčba: opět infuze etanolu nebo fomepizol

18. Metaldehyd • Molluscocid – návnada pro slimáky • Vysoce toxický • Způsobuje hlavně perakutní otravy • Mechanismus účinku: rozkládá se na acetaldehyd, způsobuje depresi CNS, přesný mechanismus zatím není znám, předpokládá se vliv na GABA systém • Klinické příznaky: iritace GIT, nervozita, křeče, tachykardie, mydriáza, hypertermie, smrt. Po několika dnech od překonání perakutní otravy se může objevit selhání jater. • PA: nespecifický, překrvení a krváceniny na orgánech • Léčba: neexistuje, pouze symptomatická a podpůrná

19. Methylxanthiny • Theobromin, theofylin a kofein • V kakau, čokoládě, čaji • Toxické (hl. theobromin) pro psy a kočky Theobromin: nemá terapeutické využití, suspektní mutagen Theofylin: používán v terapii astmatu - bronchodilatátor Kofein: analeptikum, také podezřelý z mutagenity - všechny mají při dlouhodobých vysokých dávkách negativní efekt na reprodukci • Prodělávají enterohepatální oběh, mají pomalý metabolismus, procházejí HEB, vylučovány jsou močí • Mechanismus účinku: - v malých dávkách: stimulace CNS a srdce, diuréza, vazodilatace koronárních cév - ve vysokých dávkách: a) inhibice adenosinových receptorů v CNS b) inhibice fosfodiesterázy c) inhibice zpětné resorpce Ca2+ v sarkoplasmatickém retikulu