Inmunidad Adquirida Receptores de Antígeno Procesamiento y presentación del Antígeno Tolerancia

1. Inmunidad Adquirida Receptores de Antígeno Procesamiento y presentación del Antígeno Tolerancia Dra Silvina Gutiérrez Departamento de Sanidad Animal y Medicina Preventiva

2. ¿Cómo distingue el sistema inmune lo “no propio”? Mediante señales • Innato: • Receptores para estructuras presentes en microorganismos • Adquirido • LB: BCR (inmunoglobulina) • LT: TCR

3. LT LB LT LB LT LB El sistema inmunitario cuenta con dos formas de reconocer las moléculas ADAPTATIVO INNATO Mo PMN Cada célula reconoce sólo una sustancia. Variable y flexible Reconoce muchas sustancias microbianas diferentes. Respuesta similar

4. Linfocitos T y B ven al antígeno con ojos distintos

5. Los linfocitos B reconocen la forma de las moléculas tal cual se presentan

6. Los linfocitos T reconocen moléculas procesadas y presentadas en mMHC w x w

7. LB Los linfocitos T reconocen Ag procesados LT Los linfocitos B reconocen antígenos nativos

8. La parte del antígeno reconocida por cada linfocito diferente es el epitope. Los antígenos contienen epitopes reconocidos por LB y LT Epitope B N C Epitopes T

9. Superfamilia de las inmunoglobulinas BCR (Ig) MHC II MHC I TcR CD4 CD8

10. Estructura genética en el humano D E F Clase II Clase III Clase I • Nomenclatura: • Humano: HLA • Ratón: H-2 • Bovino: BoLA • Porcino: SLA • Ovino: OLA

11. Clase I Clase II Surco para la unión con el Ag Moléculas del MHC Células nucleadas Células presentadoras de Ag

15. Moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (mMHC) • son propias de cada individuo • poligenismo • (“DNI” inmunitario) polimorfismo • codominancia • controlan la discriminación “propio/no propio”

16. mMHC I mMHC II • Unión al TCR dominio a3 se une a CD8 dominio b2 se une a CD4 • Tamaño de péptido 8 a 11 residuos 10 a 30 residuos o más • que pueden unir • Distribución en tejidosTodaslascélulasnucleadasAPCs (Mf, cél. Dendríticas y LB) • GR de algunasespeciesEpiteliotímico • Epiteliotímico • FunciónPresentación de Ag Presentación de Ag extracelulares intracelulares a LT CD8+ a LT CD4+ • Rechazo de transplantesInmunidadcelular y humoral • Inmunidadcelular

18. Péptidos z x x w w y y z z Una APC “muestra” en su superficie varios péptidos diferentes en varias moléculas MHC diferentes que serán reconocidos por varios LT, cada uno con diferentes especificidades. Moléculas MHC y x y w x z APC w

19. gran polimorfismo en la población (las mMHC varían entre individuos) Cada individuo “ve”un antígeno con ojos distintos.

20. Poblaciones linfocitarias Cél. Pluripotencial Médula ósea Progenitor Linfoide Timo Tab Tgd NK Órg. Linf. 2º B2 B1 Epitelios (rumiantes: órg. linf. 2º) Órg. Linf. 2º Tejidos Ac Tc CD8+ Th CD4+ Peritoneo, pleura Plasmocito Órg. Linf. 2º Tejidos Th1 Th2 Ac Naturales Interleuquinas

21. Sitio de unión para el Ag Anticuerpo Sitio de unión para el Ag Sitio de unión para el Ag Receptor de LT (TCR) Linfocito T Receptor de LT (TCR) • Gran variabilidad • TCR se halla unido a la membrana • TCR es específico para MHC+ péptido antigénico • TCR se halla asociado al complejo CD3

22. S I S S I S S I S S I S S I S S I S S I S S I S       S I S S I S S I S S I S   S-S S-S CD3 El Receptor para antígeno del linfocito T colaborador Co-receptor CD4 Complejo del TCR

23. S I S S I S S I S S I S S I S S I S       S I S S I S S I S S I S   S-S S-S CD3 El Receptor para antígeno del linfocito T citotóxico Complejo del TCR Co-receptor CD8   S-S

24. El receptor para antígeno del linfocito B CD19 CD21 S-S S-S S-S Ig Iga Iga Ig

25. Cada clon de LB reconoce una forma distinta específicamente A A P B B B X Z N Z T Selección clonal

27. Algunas combinaciones posibles ¿Cómo se genera esa especificidad? Receptor LB Cadena pesada región variable región constante m d V D J

28. Algunas combinaciones posibles ¿Cómo se genera esa especificidad? Receptor LB Cadena liviana región variable región constante V J

29. ¿Cómo se genera esa especificidad? Receptor LT Cadena b La porción variable se construye en forma similar a cadena pesada de Ig. Cadena a La porción variable se construye en forma similar a cadena liviana de Ig.

30. ¿Cómo el sistema inmunitario puede reconocer y responder específicamente a una gran variedad de antígenos (y al mismo tiempo preservar su identidad sin agredirse)?

32. Resultados de la Selección Tímica SELECCION POSITIVA Supervivencia de clones de LT cuyos TCR SÍreconocen moléculas propias MHC con moderada afinidad. Definición de funciones (colaborador o citotóxico) Repertorio de TCR está sujeto a la restricción por MHC • SELECCION NEGATIVA • Elimina clones de LT que reaccionan en exceso con moléculas MHC propias o con MHC + péptidos propios (autoantígenos) • Repertorio de clones de LT • inmunocompetentes y auto • tolerantes

33. Nemazee Nature Reviews Immunology6, 728–740 (October 2006) | doi:10.1038/nri1939

34. Procesamiento y presentación de Ag • Fragmentación de proteínas en péptidos • Asociacióncon una mMHC de cada uno de los péptidos. • Transportea la superficie celular para su expresión. • Ocurre en las CPA (células presentadoras de Ag) • Existen diferentes vías de procesamiento • para asociarse con mMHC I o mMHC II

35. Células Dendríticas Macrófagos Linfocitos B Células Presentadoras de Ag “profesionales” (mMHC II) (y mMHC I) Células Dendríticas Macrófagos Linfocitos B

36. Fagocitosis +++ Fagocitosis Captación específica Captación del Ag Expresión mMHC Inducible +++ constitutiva ++++ constitutiva activación Coestímulo Inducible constitutivo Inducible T. Linfoide Conectivo cavidades T. Linfoide Conectivo epitelios T. Linfoide sangre Ubicación Células Presentadoras de Ag “profesionales”mMHC II (y mMHC I) Macrófagos C. Dendríticas Linfocitos B

37. Maduración de las células dendríticas • Piel y mucosas • Eficientes en captación y procesamiento del Ag • Baja expresión mMHC II en superficie • Baja expresión CD40, CD 80 y CD 86 • En órganos linfoides secundarios • Muy eficientes en la presentación de Ag y activación de linfocitos • Alta expresión de mMHC II en superficie • Alta expresión de CD40, CD 80 y CD86 • Poca capacidad de captación de Ag

38. Vía endocítica: Muestrea ambiente extracelular mMHC II Vía citosólica: Muestrea ambiente intracelular mMHC I

39. Vía citosólica de procesamiento del Antígeno

40. Vía de procesamiento endosómica 1 2 3 4 5 Biosíntesis de mMHC II y transporte hacia endosomas Ingreso de proteínas del amb. extracelular Degradación de proteínas en vesículas Asociación de péptidos con mMHC II en vesículas Expresión de complejos péptido-mMHC en sup. celular Lisosoma Vesícula endocítica LTh Endosoma Vesícula de secreción RE

41. Restricción del MHC LT LT LT Célula Presentadora de Ag Célula Presentadora de Ag Célula Presentadora de Ag Reconocimiento No hay reconocimiento No hay reconocimiento La presentación del Ag es restringida: No solo se necesita el péptido correcto y el TCR correcto, tambien se necesita el MHC correcto

42. Señal específica y co-estimulación MHC clase II antígeno receptor LT LT Activación del LT

43. Procesamiento y presentación de Ag Localización del patógeno Vía de procesamiento Molécula presentadora Célula activada Respuesta predominante Citoplasma (virus) Celular (lisis de cél. Infectada) Citosólica mMHC I LTc (CD8+) Humoral (producción de Ac por plasmocitos) Fagolisosoma (bacteria extracelular o virus) Endosómica mMHC II LTh2 (CD4+) Activación de Mf (lisis de la bacteria) Fagosoma (bacteria intracelular) Endosómica mMHC II LTh1 (CD4+)

44. Los receptoresque detectan señales de peligroinducen B7sólo en presencia de infección

45. Sin coestimulación a través de B7 se produce ANERGIA

46. Bibliografía: Tizard, IR. 2000. Inmunología Veterinaria. 6ta edición Tizard, IR. 2009. Introducción a la Inmunología Veterinaria. Elsevier España. Fainboim, L; Geffner, J. 2005. Introducción a la Inmunología Humana. 5ta Ed. Editorial Médica Panamericana Abbas, AK; Litchman, AH. Cellular and Molecular Immunology. 5ta Ed.