Du contrôle antidopage au contrôle des médications chez le cheval

1. E C O L E N A T I O N A L E VETERINAIRE T O U L O U S E Du contrôle antidopage au contrôle des médications chez le cheval PL Toutain Novembre 2004

2. Politique du contrôle antidopage • Objectifs généraux : reflètent les Valeurs • équité des compétitions • bien-être animal • sélection / élevage • Buts opérationnels à atteindre • détecter les substances qui pourraient affecter les performances (ex.: médicaments) ou être contraires aux Valeurs des Institutions (produits illicites…) • Politique du « zéro tolérance » : toute substance détectée est déclarée

3. La politique du « zéro tolérance » et ses limites vis-à-vis du contrôle des médications

4. Les limites de la politique du “zéro tolérance” (ng/mL) Temps de demi-vie 5 h 10 2 jours 1.0 20 jours 0.1 20 50 100 Temps (jours) ! Nécessité de limiter la sensibilité des outils analytiques pour rechercher les traces résiduelles de médicament

5. Pas de limitation analytique Limitation analytique Question posée aux Autorités • Nécessité de distinguer 2 types de contrôles: Substances illicites Exposition Contrôle Effets (résiduels) Contrôle des médications

6. Question posée aux Autorités • Comment réaliser un contrôle des médications sans avoir à déclarer comme positifs des échantillons ayant des concentrations résiduelles de médicament et sans signification pharmacologique? Ne pas interférer avec les bonnes pratiques vétérinaires

7. Les réponses possibles • Par induction • on fixe le délai d’attente désirable • on regarde les concentrations correspondantes • Par déduction • on fixe les concentrations sans signification thérapeutique • on estime les délais d’attente • détermination des LOD (LOQ) analytique etc.

8. Pays participant à la réforme France Allemagne Grande Bretagne Irlande Italie Pays participant au programme de recherche Hong Kong Afrique du Sud

9. The European Horserace Scientific Liaison Committee (EHSLC) • Question européenne - 1998 • Nécessité d’harmonisation des décisions et de subsidiarité dans les recherches

10. Question posée par l ’EHSLC en 1998 • Quel doit être l ’ordre de grandeur des limites de détection (limites de quantification) des techniques analytiques pour réaliser un contrôle des effets (et non des seules expositions) ?

11. La réponses européenne Par déduction • Une détermination des LOD et LOQ analytiques désirable dans le cadre de l’approche conceptuelle dite PK/PD

12. Qu’est ce que l’approche PK/PD PK/PD PK PD Réponse Corps Dose Récepteur concentration plasmatique Dose exposition effets réponse

13. PD PK Une relation PK/PD fondamentale Dose thérapeutique = pour une administration IV, la biodisponibilité = 1 Clairance corporelle x concentration therapeutique Biodisponibilité

14. Directement Indirectement Metabolite analyte de substitution du principe actif Critère de substitution Urine : matrice de substitution du plasma La vue PK/PD du contrôle des médications • Comment évaluer les effets résiduels d’un médicament ? concentration plasmatique Biophase IV, PO, SQ, IM Réponse

15. La vue PK/PD du contrôle des médications Biophase administration locale L’exposition est un marqueur de l’administration Biophase concentrations plasmatiques IV, PO, SQ, IM Réponse L’exposition gouverne les effets

16. Conditions d’application de l’approche PK/PD 1/ Les concentrations plasmatiques doivent être la variable contrôlant (gouvernant) les effets 2/ Les dynamiques temporelles des profils de concentration plasmatique et des effets doivent être relativement bien synchronisés

17. Souvent les effets suivent les concentrations Idéale Acceptable Non acceptable Plasma concentrations Effect • AINS • Effets à long terme • (stéroïdes…) • Analgésiques / anesthésiques • Médicaments du système cardiovasculaire Les concentrations plasmatiques peuvent-elles être un critère de substitution des effets pour le contrôle des médications?

18. L’approche PK/PD pour déterminer les concentrations plasmatiques ou urinaires sans signification Les 3 étapes : 1: concentration plasmatique “efficace” (Effective plasma concentration: EPC) 2: concentration plasmatique sans signification biologique (Irrelevant plasma concentration: IPC) 3: concentration urinaire sans signification biologique (Irrelevant urine concentration: IUC)

19. Une relation PK/PD fondamentale Dose thérapeutique = pour une administration IV, la biodisponibilité = 1 Clairance corporelle x concentration therapeutique Biodisponibilité

20. Etape 1 : calcul des concentrations plasmatiques efficaces (EPC) dose efficace = clairance plasmatique x EPC Dose Efficace (Thérapeutique) clairance plasmatique EPC = dose usuelle pour l’intervalle de dosage clairance plasmatique sur l’intervalle de dosage EPC =

21. Difficultés pour calculer l’EPC Pour l’effet pharmacologique le plus “critique” EPC= Dose usuelle parintervalle dedosage clairanceplasmatique pour l’intervalle de dosage Connu pour de nombreux médicaments (robuste) (Dose/AUC)

22. Etape 1 : exemple de la phénylbutazone • Dose standard : 4.4 mg/kg/24 h • Clairance plasmatique : 41 mL/kg/h ou environ 1000 mL/kg/24 h 4400 µg.kg-1.24h-1 1000 mL.kg-1.24h-1 = 4.4 µg/mL EPC =

23. EPC et puissance des anti-inflammatoires non-stéroïdiens ng/mL Puissance = relative 1 2.7 2.7 8.9 46.4 1 2.1 2.5 12.1 15.7 24.6

24. Etape 2: calcul des concentrations sans signification biologique (IPC) • L’IPC peut être obtenue à partir de l’EPC en appliquant un facteur de sécurité (SF) à l’EPC: EPC SF IPC = ! Comment sélectionner ce SF?

25. Etape 2: comment sélectionner le facteur de sécurité SF • Doit refléter le niveau de confiance que l’on veut avoir pour l’IPC • forme de la relation dose-effet • pauvreté des données • classe des médicaments • variabilité inter-individuelle • médicaments ayant différents niveaux de puissance pour différents effets Les “valeurs” La “Science”

26. Facteur de sécurité : la valeur par défaut • Valeur par défaut : SF = 500 500 = 50 x 10 Variabilité interindividuelle Pour transformer une EPC en IPC pour un cheval donné PK 3.3 PD 3.3 x

27. Le facteur de sécurité : 50 Emax 100% Emax * EC50/50 EC50 + EC50/50 Effet (%) E = 2% EC50 50 EC50 = EPC IPC = Avec un SF=50, l’effet résiduel est d’environ 2% de l’effet thérapeutique à la dose recommandée

28. Etape 2 : le cas de la phénylbutazone IPC = = = 8.8 ng/mL en arrondissant : 10 ng/mL Rem. 1: avec SF = 100  IPC = 50 ng/mL Rem. 2: concentration sans effet sur la formation de TxB2 : 100 ng/mL (Lees et al., 1987) EPC 500 4400 ng/mL 500

29. Etape 3: détermination des concentrations urinaires sans signification biologique (IUC) IUC = IPC x RSS rapport des concentrations urinaires et plasmatiques à l’état “d’équilibre” Plasma Urine Rss = 10 10 concentration urine 1 Plasma (time) Etat de pseudo-équilibre

30. Etape 3: concentrations urinaires sans signification biologique (IUC): le cas de la PBZ • RSS= 1 • IUC = IPC x RSS • IUC = 10 ng/mL x 1 = 10 ng/mL

31. Détermination des IUC • RSS est rarement rapporté et il doit être estimé à partir de données ou figures publiées dans la littérature

32. Relation entre les concentrations urinaires et plasmatiques • Les concentrations urinaires vont dépendre de 2 facteurs • la quantité de médicament éliminée par les urines ( une propriété du médicament) • le volume des urines (une propriétés du cheval) • cette relation peut être rendue ambiguë par différents facteurs • ex.: pH urinaire pour la PBZ • L ’urine n ’est pas une matrice idéale pour le contrôle des effets

33. Rapport IUC/IPC En général IUC > IPC

34. Etape 4: vérification du caractère approprié des IPC et IUC 1- en calculant les quantités résiduelles de médicament correspondant à l’IPC 2- en calculant un délai d’attente minimal (WT) 3- en comparant les IUC et IPC aux performances actuelles des outils analytiques (LOQ, LOD)

35. Etape 4: vérification du caractère approprié des IPC et IUC • La quantité résiduelle (RA) de médicament est égale à • RA = IPC x volume de distribution • devrait être inférieure 1% de la dose recommandée en thérapeutique

36. Etape 4: vérification du caractère approprié des IPC et IUC : le cas de la phénylbutazone • IPC = 10 ng/mL • Varea = 0.15 to 0.37 L/kg • dose usuelle = 4400 µg/kg RA (quantité résiduelle) = 10 µg.L-1 x 0.37 L.kg-1 = 3.7 µg/kg = 0.084% of the dose

37. Quantité résiduelle de médicament (% de la dose)

38. Etape 4: vérification du caractère approprié des IPC et IUC : calcul du délai d’attente (de détection) Permet d’évaluer l’acceptabilité des IPC et des IUC proposées

39. Temps de détection vs IPC/IUC • Le temps de détection est une variable (et non un paramètre) • ce n’est pas un problème posé aux Autorités • ce n’est pas une propriété intrinsèque du médicament mais de sa formulation • influencé par la dose, l’intervalle de dosage, la répétition des doses … • devrait être déterminé par les firmes pharmaceutiques • IUC/IPC : sont des paramètres • ils sont appropriés pour une harmonisation internationale

40. Etape 4: vérification du caractère approprié des IPC et IUC : calcul du temps de détection (TD) • À partir des données IV (ce sera le temps de détection le + court possible car il n’y a pas de phase d’absorption) • Concentrations = Yz exp(-lzt) • IPC = Yz e -lzWT • TD = (log (IPC/Yz)) / lz TD = 1.44 demi-vie x log (Yz/ IPC) lz Yz IPC WT

41. Etape 4: vérification du caractère approprié des IPC en calculant le temps de détection : le cas de la PBZ • Tiré de la littérature (Lees et al., 19887) • Y(t)(µg/mL) = 34.5 e-5.9h + 29.7 e -0.115h (for 4.4 mg/kg) • quand le temps est long: • Y(t)  29.7 e-0.115 h • demi-vie terminale = 0.693 / 0.155 = 6 h • ou TD = 1.44 demi-vie x (Log Yz/ IPC) = 69.5h

42. Le temps de détection • Le problème des médicaments ayant une « phase terminale très tardive » (very late terminal phase) • ex.: le cas de la phenylbutazone

43. Problème analytique: IPC, IUC et les LOD, LOQ actuels LOQ LOD IPC/IUC IPC/IUC IPC/IUC La méthode analytique actuelle est insuffisante Control de l’exposition (méthode qualitative) Control des effets (méthode quantitative) Substances n’ayant pas leur place dans la filière Médications

44. Contrôle des médications et analyse de risque

45. Pourquoi suivre les concepts de l’analyse de risque • Toute décision à caractère réglementaire doit prendre en compte les intérêts compétitifs de façon non biaisée et transparente • Allocation optimale des ressources • Suggère de nouvelles solutions

46. Analyse de risque Appréciation du risque Gestion du risque Communication sur le risque

47. Seuil Toute exposition IPC / IUC Appréciation du risque: caractérisation du risque Moyen de communiquer les résultats de l’appréciation du risque aux gestionnaires du risque Caractérisation du danger Identification du danger Caractérisation de l’exposition caractérisation du risque :conclusions quantitatives pour: Substances illicites contaminants/ médications analytes endogènes gestion du risque

48. Évaluation du risque ( of RA) Vérification options Exécution par les décideurs décision Gestion du risque Identification du danger Caractérisation du danger Caractérisation du risque Appréciation de l’exposition gestion du risque Le cycle de gestion du risque

49. Appréciation du risque et gestion du risque Classes (I to IV) IPC / IUC Pour recommander des LOD Caractérisation du risque (principalement scientifique) Options de gestion (science + autres considérations)

50. Communication sur le risque