Tema 4. Herencia ligada al cromosoma X

1. Tema 4. Herencia ligada al cromosoma X Los cromosomas sexuales: X, Y Inactivación del cromosoma X. Mecanismo Patrón de herencia recesiva ligada a X Hemofilia A/ Distrofia muscular de Duchenne/ Daltonismo Síndrome del X-frágil Herencia ligada al cromosoma Y: holándrica Fenotipos influidos por el sexo

2. Los cromosomas sexuales cromosoma X 155 Mb XY XX cromosoma Y 58 Mb

3. Y X

4. ¿cómo es posible que la distinta dosis de los genes en el cromosoma X no provoque problemas en alguno de los sexos? Inactivación del cromosoma X (1949) observación de los corpúsculos Barr (1959) los corpúsculos Barr corresponden a X inactivo nº de corpúsculos Barr = Xn - 1 (1961) Mary Lyon: en hembras hay una compensación de la dosis por inactivación de 1 cromosma X al azar en fases tempranas del desarrollo embrionario. Una vez inactivado un cromosoma X, permanece inactivo en las siguientes generaciones. X activo Las mujeres son mosáicos para el cromosoma X

5. Pruebas pelaje de los ratones color del pelaje en mosaico en gatas calicó heterocigóticas albinismo ocular patrón en mosaico de algunas enfermedades dermatológicas causadas por genes que están en el cromosoma X XA1XA2 XA1XA2 experimentos con lineas celulares de fibroblastos de mujeres heterocigotas para la G6PDH XA1XA2 XA1XA2 XA1XA2 XA1XA2 XA1XA2

6. Mecanismo de inacivación del cromosoma X _ Xq13 CTCF CTCF + elección del cromosoma X que se activa RNA necesario para comenzar el silenciamiento del cromosoma X: se transcribe en un RNA de 19kb que es procesado, pero NO traducido eucromatina transcripción

7. ...pero, ¿porqué una mujer X0 no es normal? la inactivación del cromosoma X no es completa: 15% no se inactiva los cromosomas X e Y conservan regiones de homología Y regiones pseudoautosómicas X

8. Enfermedades ligadas a X recesivas frecuencia en hombres > mujeres hombres afectados trasmiten: siempre a hijas nunca a hijos portadora XA XA XA Xa Xa XAXa XAXa Y XAYXAY XA XAXA XAXa Y XAYXaY afectado afectado portador Hemofilia A/ Distrofia muscular de Duchenne/ Daltonismo

9. Hemofilia

10. Hemofilia A (HEMA) Xq28 Afecta a 1/5.000-10.000 varones. Patrón de herencia descrito en el Talmud. Famosos: Reina Victoria portadora, Alejandro de Rusia afectado Fenotipo: falta de coagulación de la sangre. Hemorragias en heridas, articulaciones y músculos. Hemorragias intracraneales como la mayor causa de muerte. Producto génico: el factor VIII de coagulación Mecanismo: altera la cascada de sucesos en la formación de fibrina, lo que conlleva a un déficit de coagulación Mutación: el 45% de los casos se debe a la inversión de una zona estructural del gen. La gravedad de la hemofilia está relacionada con los niveles de factor VIII: <1% grave/1-5% moderada/5-25% leve. En los 60’s letal antes de los 20 años En los 70’s aumento hasta los 68 años, al ser administrado a partir del plasma de donantes En los 80’s bajó a los 49, murieron al ser infectados por virus A partir de los 90’s la clonación del gen y la producción in vitro ha eliminado el riesgo de contagio vírico y ha vuelto a aumentar la esperanza de vida. Hemofilia B: déficit del factor IX de coagulación. Más leve.

11. Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) Xp21.2 Afecta a 1/3000 varones. El gen de mayor tamaño: 2500kb!! Fenotipo: degeneración muscular progresiva acabando en silla de ruedas antes de 5 años. Muerte frecuente por parada cardio-respiratoria Las mujeres portadoras presentan cierto grado de debilidad muscular Producto génico: la distrofina Mecanismo: la distrofina se une a la actina y al complejo glucoprotéico de la membrana manteniendo la integridad estructural de la célula frente a una tensión. Mutaciones: debido a su gran tamaño tiene una elevada tasa de mutación (10-4) siendo las deleciones las más frecuentes. El gen tiene diferentes promotores y diferente procesamiento, generando distintas isoformas tejido-específias. Las células musculares son las más afectadas, pero también neuronas y células de Purkinje. Presenta heterogeneidad alélica: diferentes mutaciones en el mismo gen presentan fenotipos diferentes. Distrofia Muscular de Becker (DMB). Mutación en posición o de naturaleza diferente dentro del mismo gen. Menos frecuente y más leve.

12. Daltonismo (DCB) Xq28 (deutan color blindnes) Test de Ishihara http://www.uam.es/personal_pdi/medicina/algvilla/fundamentos/nervioso/Daltonismo/ishihara.htm http://www.opticien-lentilles.com/daltonien_beta/nueva_test_daltoniano.php

13. rojo verde fotorreceptores: células capaces de captar la luz y generar impulsos eléctricos. Hay 2 tipos bastones retinianos: rodopsina (luz) conos retinianos: opsoninas (color) rojo verde azul visión tricromática Daltonismo es la ceguera para el rojo y verde Afecta a 8/100 varones (raza blanca) 4/10.000 mujeres Varios tipos de daltonismo monocromáticos: visión en blanco y negro dicromáticos:visión de dos colores tricromáticos: visión de los colores alterada

14. rojo verde rojo verde rojo verde rojo verde rojo verde recombinación intergénica deuteranopia R+ V- recombinación intragénica recombinación intragénica tricrómatas deuteroanómalos R+V” R” V+ tricrómatas protoanómalos R+ V” R” V+ recombinación intragénica Regiones muy similares son altamente susceptibles de recombinación Varones XY (una copia) Hembras XX (dos copias) R+V- R+V” R”V- R”V+ R”V+ R”V-

15. Síndrome del X-frágil (FMR1) Xq27.3 Afecta a 1/4000 varones. Fenotipo: es la causa más frecuente de retraso mental Producto génico: FMRP (fragil X mental retardation protein) Mutación: repetición del triplete CGG en el extremo 5’ no traducido. Número de copias: Normal: 5-50 copias. Afectado: 200-1000. Trasmisor: 50-200 (premutación). También afecta el grado de metilación de CpG y que podría afectar a la expresión de genes adyacentes. Patrón de herencia muy complicado: ligado a X dominante con expresión variable y penetrancia incompleta. Mecanismo: la FMRP es ubicua, pero se expresa en altos niveles durante la sinapsis de las neuronas. La fragilidad podría estar causada por la formación de estructuras secundarias durante la replicación.

16. Síndrome del X-frágil (FMR1) Xq27.3 Afecta a 1/4000 varones. Fenotipo: es la causa más frecuente de retraso mental Producto génico: FMRP (fragil X mental retardation protein) Mutación: repetición del triplete CGG en el extremo 5’ no traducido (promotor del gen). Número de copias Normal: 5-50 copias. Afectado: 200-1000. Trasmisor: 50-200 (premutación). También afecta el grado de metilación de CpG y que podría afectar a la expresión de genes adyacentes. Patrón de herencia muy complicado: ligado a X dominante con expresión variable y penetrancia incompleta. Mecanismo: la proteína FMRP es ubicua, pero se expresa en altos niveles durante la sinapsis de las neuronas. También afecta el grado de metilación islas CpG en la zona reguladora del promotor (portadores-no afectados La fragilidad podría estar causada por la formación de estructuras secundarias durante la replicación.

18. Herencia holándrica Trasmisión directa y estricta padre-hijo

19. Influencia del sexo calvicie prematura cuernos en bovinos Variación de la dominancia plumaje de aves vello facial en hombres órganos sexuales Limitación al sexo coger carpetas enseñar uñas enseñar suela de zapatos movimientos al andar elegir una carrera Influencia del sexo