Síndrome de Ovarios Poliquísticos: Enfoque integral de su Diagnóstico y Tratamiento

1. Síndrome de Ovarios Poliquísticos: Enfoque integral de su Diagnóstico y Tratamiento III CONGRESO DE SOCIEDADES DE OBSTETRICIA Y GINECOLOGIA COSTA NORTE Dr Claudio Chillik Santa Marta, Setiembre 2005 chillik@cegyr.com

3. www.comtecint.com/cogibrazil Salvador, Bahia BRAZIL September 14-17, 2006 The most comprehensive congress of its kind Pre-Congress Course on IVF

6. SINDROME DE OVARIOS POLIQUISTICOS • Es la enfermedad endocrina más frecuente en mujeres en edad reproductiva • Es la principal causa de anovulación y de hirsutismo • Está asociada a profundas alteraciones metabólicas • Existen factores genéticos que juegan un rol en la etiología de la enfermedad

7. Infertilidad Anovulación Amenorrea

8. Poliquistosis de Ovario • Etiología • Diagnóstico • Tratamiento

9. Poliquistosis de Ovario • Etiología • Diagnóstico • Tratamiento

10. ETIOLOGÍA DE LA POLIQUISTOSIS DE OVARIO • Factores Genéticos • Factores Ambientales

11. SINDROME DE OVARIOS POLIQUISTICOS Gen de PCO?

12. BASES PARA SOSPECHAR QUE LA PCO TIENE UNA BASE GENÉTICA • Alta prevalencia de individuos afectados • Grupos Étnicos • Gemelos • Familias

13. ¿Porqué es dificil demostrar una base genética de la PCO? • Dificultad de determinar el modo de transmisión • Presentación muy heterogénea • Ausencia de criterios universales para el diagnóstico • Falta de equivalencia de un fenotipo masculino

14. David A. Ehrmann: N Engl J Med Marzo, 2005

15. ETIOLOGÍA DE LA POLIQUISTOSIS DE OVARIO • Factores Genéticos • Factores Ambientales • Factores Prenatales • Bajo Peso al nacer • Madres con sobrepeso • Embarazo prolongado • Factores Post-natales • Catch-up Postnatal excesivo • Anovulación Crónica • Obesidad – Resistencia Insulínica

16. Birth weight in offspring of mothers with polycystic ovarian syndrome Sir-Petermann, Hum Reprod, June, 2005

17. Genes involucrados en la secreción y acción de la insulina Genes codificantes de enzimas esteroidogénicas INS VNTR CYP 11a PCOS Otros genes Factores Ambientales ?

18. Prevalence of PCO and PCOS in lesbian women compared with heterosexual women. Blue bars, lesbian women; purple bars, heterosexual women. *P<.0001 (lesbian vs. heterosexual women). Prevalence of polycystic ovaries and polycystic ovary syndrome in lesbian women compared with heterosexual women Rina Agrawal,et al Fertil Steril, Noviembre 2004

19. Poliquistosis de Ovario • Etiología • Diagnóstico • Tratamiento

20. Diferencia en el Diagnóstico de PCO entre Ginecólogos y Endocrinólogos Cussons A et al, Clin Endocrinol, Marzo 2005

21. Diagnóstico de Poliquistosis de Ovario • Consenso NIH (1990) • Anovulación Crónica • Signos Clínicos y/o Bioquímicos de Hiperandrogenismo • Consenso Rotterdam (2003) 2 de 3 • Oligo o Anovulación • Signos Clínicos y/o Bioquímicos de Hiperandrogenismo • Ovarios Poliquísticos

22. Infertilidad Anovulación Amenorrea

23. Consenso de RotterdamFertil Steril, Enero, 2004; Hum Reprod, Enero, 2004 • La Poliquistosis de Ovario es un Síndrome y como tal no puede ser diagnosticado con un solo signo • La Poliquistosis de Ovario es un síndrome de disfunción ovárica cuyas características cardinales son el hiperandrogenismo y la morfología poliquística de los ovarios • Sus manifestaciones clínicas incluyen irregularidades menstruales, signos de exceso de andrógenos y obesidad • Diagnóstico diferencial con Hiperplasia suprarrenal congénita, Síndrome de Cushing y tumores secretores de andrógenos

24. SINDROME DE OVARIOS POLIQUISTICOS LH / FSH

26. SECRECION INAPROPIADA DE GONADOTROFINAS Aumento secreción de LH - Tono opioide - Progesterona - Amplitud pulsos de GnRH - Sensibilidad hipofisaria Niveles normales FSH - Feedback estrogénico - Niveles normales de inhibina

27. SINDROME DE OVARIOS POLIQUISTICOS hiperandrogenismo hirsutismo

30. Causas de Hirsutismo AndrogénicoSanchez-Perez-Azziz, Hum Rep Update, Abril, 2002 • PCOS 70-85% • Hirsutismo Idiopático 5-15% • HAIRAN 2-4% • Deficiencia 21-OH 1-10% • Inducida por Drogas 1-3% • Neoplásica 1/300-1000

31. EVALUACION ENDOCRINA DE PCO • LH • FSH • Testosterona Libre • SDHEA • Androstenediona (?) • SHBG • Prolactina • 17 alfa hidroxiprogesterona • TSH

32. SINDROME DE OVARIOS POLIQUISTICOS obesidad hiperinsulinemia

35. mg/kg/min 12 10 8 6 4 2 0 Insulin - Mediated Glucose Disposal 100  g/ml Insulin level PCOS NIDDM ML Obese non obese

36. RESISTENCIA INSULINICA Y PCO • Mayor resistencia a la acción de la insulina en los tejidos periféricos, en especial muscular y adiposo • Para mantener un nivel normal de glucemia el pancreas aumenta la secreción de insulina (hiperinsulinemia) • Cuando este aumento no alcanza para mantener la euglucemia se desarrolla NIDDM • En la PCO hay una disfunción de las células beta que es más marcada cuando hay familiares con NIDDM • En algunos órganos (hígado, ovario, piel) parecería no existir resistencia a la insulina • La resistencia insulínica en la PCO es secundaria a un defecto post unión en la activación de la señal del receptor • En 50 % de mujeres con PCO hay una alteración en la enzima que regula la actividad de la tirosin-kinasa del receptor insulínico

37. INSULINO-RESISTENCIA

38. Efectos de la insulina en relación a la función ovárica Salehi et al, Metabolism, Marzo 2004

39. Mecansimo de Producción de Resistencia Insulínica en la Obesidad • Ácidos Grasos Libres • La grasa visceral podría poner mayor cantidad de ácidos grasos libres en circulación • La llegada de ácidos grasos libres al hígado produce: • Aumento de la gluconeogénesis • Hiperinsulinemia • Reducción de captura de glucosa por parte del músculo estriado • TNF-Alfa • Es producido por el tejido adiposo • Estimula la fosforilación de los residuos de serina del sustrato-1 del receptor insulínico por lo que se inhibe la actividad de la tirosin-kinasa

40. PCO delgadas Controles delgadas media DE media DE P Altura (cm) 167,2 5,1 167,6 5,4 NS Peso (kg) 57,3 3,8 57,2 4,2 NS BMI (kg/m2 ) 20,7 1,4 20,4 1,6 NS Indice distribución grasa 1,01 0,23 0,57 0,11 0,000 Masa grasa total (kg) 21,2 5,4 14,8 2,5 0,002 Masa grasa superior (kg) 9,1 3,3 4,5 1,1 0,001 Masa grasa inferior (kg) 8,8 1,8 7,9 1,2 NS Grasa total (%) 35,7 7,6 26,4 3,5 0,002 Masa delgada total (kg) 35,6 3,9 38,7 3,4 0,04 Masa delgada superior (kg) 18,7 2,5 20,8 1,5 0,03 Masa delgada inferior (kg) 11,1 1,3 11,9 1,5 NS Masa ósea total (g) 2065,7 276,7 2312,7 237,5 0,03 Densidad ósea (g/cm2 ) 1,080 0,094 1,142 0,054 NS FSH (mUI/ML) 5,36 2,81 5,57 1,66 NS LH (mUI/ML) 5,4 2,5 4,05 1,47 NS Estradiol (pg/mL) 34,7 15,6 51,3 22,2 NS Testosterona (ng/mL) 0,73 0,21 0,31 0,27 0,04 Androstenediona (ng/mL) 3,39 1,55 1,67 0,65 NS DHEA-S (ug/mL) 2,47 0,67 1,39 0,62 0,04 SHBG (nmol/L) 48,2 19,4 54,5 8,6 NS Kirchengast et al, Hum Reprod 2001; 16:1255-1260

41. Hallazgos clínicos y bioquímicos en pacientes PCO obesas y delgadas Salehi et al, Metabolism, Marzo 2004

42. RESISTENCIA INSULINICADiagnóstico A - Historia y examen físico B- Análisis de laboratorio

43. RESISTENCIA INSULINICAExamen Físico • Score Ferriman - Gallwey • Acantosis Nigricans • Medición de Cintura • Relación Cintura - Cadera ( VN < 0,76 ) • Medición de Esteatosis • BMI • Medición de Presión Arterial

44. Score para Evaluación del Hirsutismo Ferriman D; Gallwey J. J. Clin. Endocrinol; 21, 1961

46. RESISTENCIA INSULINICAExamen físico A - Score Ferriman - Gallwey B- Acantosis nigricans C- Relación cintura - cadera ( VN < 0,76 ) D- Medición de presión arterial

47. Criterios para el diagnóstico de Síndrome Metabólico en mujeres con PCO(Consenso de Rotterdam) • Circunferencia Abdominal > 88cm • Triglicéridos > 150mg/dl • HDL Colesterol < 50 mg/dl • Presión arterial > 130/>85 • Glucemia en Ayunas 110-126 mg/dl • Glucemia a las 2 horas de un test de tolerancia oral de 75gr de glucosa 140-199 mg/dl • Los tests de Resistencia Insulínica no son necesarios para el diagnóstico de PCO • Las mujeres obesas (BMI >27) con PCO deben ser investigadas para la presencia de Síndrome Metabólico • Esta investigación es discutible en mujeres no obesas con PCO

48. The Metabolic Syndrome- A new worldwide definitionThe Lancet Sept 24, 2005

49. RESISTENCIA INSULINICALaboratorio • Perfil Lipídico • Colesterol Total, HDL, LDL • Triglicéridos • Metabolismo de carbohidratos • Glucemia basal (< 126 mg / dl) • Glucemia post prandial • < 140 mg/dl NORMAL • 140 - 199 mg/dl INTOLERANCIA • 200 mg/dl NIDDM • Glucemia post ingesta de glucosa • Insulinemia

50. Diagnóstico de Resistencia Insulínica • Clamp de Insulina Euglucémico • Test de Tolerancia a la Glucosa Endovenosa • Insulinemia • Modelo de Evaluación Homeostática (HOMA) • Relación Insulinemia/Glucemia • Índice de Bennett • Hipertriglicidemia