LECZENIE OSTEOPOROZY Piotr Głuszko

1. LECZENIE OSTEOPOROZY Piotr Głuszko Sopot 2010

2. Kogo leczyć ? Czym i jak leczyć? Jak długo leczyć? Jak monitorować ?

3. CELE LECZENIA ZMNIEJSZENIE RYZYKA ZŁAMAŃ POPRAWA JAKOŚCI ŻYCIA

4. EDUKACJA LECZENIEFARMAKOLOGICZNE zmiana trybu życia LECZENIE OSTEOPOROZY DIETA Ca, vit.D Leczenie osteoporozy LECZENIE ZŁAMAŃ KINEZYTERAPIA walka z bólem UPADKI poprawa jakości życia

5. ZASADY POSTĘPOWANIA LECZNICZEGO W OSTEOPOROZIE • edukacja chorego i jego najbliższych • leczenie złamań • zwalczanie bólu • usprawnienie, pomoc w codziennych czynnościach • fizykoterapia i rehabilitacja • zapobieganie upadkom i urazom • zahamowanie utraty / przyrost masy kostnej • poprawa „jakości” kości (?)

6. CZYM LECZYĆ ?

7. Czym leczyć w Polsce? Lek : redukcja złamań kręgów b.k.k.u ______________________________________________________________ --------------------------------------------------------------------------------------------------------- wit D, wapń ±+domy opieki Alendronian ++ Ibandronian+ bridging concept Rizedronian + + Zoledronian+ + Raloksyfen + - Kalcytonina + - Teryparatyd +  Ranelinian strontu + + Denozumab + +

8. PRZYBLIŻONY ROCZNY KOSZT KURACJI POLSCE 1. doustne bisfosfoniany generyczne 174, 6 PLN 2. ranelinian strontu ok. 2000 PLN 3. bisfosfoniany i.v. ibandronian ok. 2000 PLN zoledronian ok. 2000 PLN 4. denozumab i.v. ok. 2000 PLN 5. teryparatyd (rhPTH 1-34) s.c. ok. 20 000 PLN

9. Witamina D: metabolizm i mechanizm działania • ---------------------------------------------------------------------------------------------- • 1,25 (0H)2 D regulacja gospodarki mineralnej • Dziala głównie poprzez receptor VDR (jelito, kość, nerka, przytarczyce), • wzmaga jelitową absorpcję wapnia i fosforanów • zapewnia prawidłową mineralizację kości , kształtowanie zębów • jest czynnikiem stymulującym osteoblasty (ale wzmaga ekspresję RANKL) • w obecności wyższych stężeń parathormonu pobudza osteoklasty • w nerkach reguluje wlasną syntezę i powst. 24,25(OH)2D • hamuje syntezę i wydzielanie PTH (które jest stymulowane niskim • stężeniem wapnia we krwi)

10. OSTEOMALACJA • uogólniony ból kości, • tkliwość uciskowa • deformacje szkieletu • osłabienie mięśni Leczenie ergocalciferol Vit.D2 cholecalciferol Vit D3 inne przyczynowe

11. Przyczyny niedoboru witaminy D ------------------------------------------------------------------------------------------------ - osoby starsze - ciemna pigmentacja skóry - brak ekspozycji na światło słoneczne warunki pracy, mieszkania szerokość geograficzna (im dalej od równika…) jesień, zima filtry kosmetyczne zanieczyszczenie powietrza - otyłość - zaburzenia wchłaniania, niedobory pokarmowe - choroby nerek - choroby wątroby

12. Starzenie się jest związane ze zmniejszoną zawartością 7 – dehydrocholesterolu w skórze, mniej receptorów VDR w innych tkankach osoba 70- letnia produkuje 75% witaminy D mniej niż 20 –letnia Holick M.F i wsp. Am. J. Clin. Nutr. 2004, 80, 1678 -88 pierwsze objawy niedoboru witaminy D mialgia, miopatia – osłabienie mięśni meta- analiza 5 randomizowanych badań klinicznych: suplementacja wit. D poprawia siłę i funkcję mięśni, zmniejsza ryzyko upadków Bischoff-Ferrari H.D. i wsp. JAMA, 2004,291, 1999-2006

13. SOLE WAPNIA I WITAMINA D • 1000mg - 1500mg wapnia / dobę • witamina D 800 IU - 2000 IU / dobę • aktywne analogi D3: np.alfakalcidol, kalcitriol (jeśli są wskazania: np. niskie stężenie 25-OH-D we krwi < 30 ng/ml) wyrównanie zapotrzebowania na Ca i wit.D ! monitorowanie bilansu wapniowego u chorych

14. Witaminy D dostępne w Polsce; DEVIKAP – krople 15 000 IU/ ml (jedna kropla = 500 IU) JUVIT - krople 20 000 IU/ml (jedna kropla = 590 IU) Vigantol - krople (jedna kropla = 670 IU) Vigantoletten – tbl a 500 IU - tbl a 1000 IU Alfakalcydol [1 (OH) D3] kaps. a 1 mcg (mikrogram) kaps. a 0,25 mcg Wskazany monitoring w surowicy Ca**, fosforu, 25 (0H) D, oznaczać GFR, inne wg wskazań

15. HLZ hormonalne leczenie zastępcze • estrogeny – działanie antyresorpcyjne • pozytywne działanie na metabolizm kostny • pozytywny wpływ na ogólną sprawność pacjentek • badanie WHI wykazało mniejszy odsetek zlamań, także • b.n.k.u. JAMA 2002 • Ale • HERS i inne badania nie potwierdzają redukcji chorób • sercowo naczyniowych, natomiast wzrost ryzyka zakrzepic • wzrost ryzyka raka sutka, jajnika, macicy ( 5 lat ?) • FDA zaleca stosowanie HTZ w prewencji nie zaś w leczeniu • osteoporozy pomenopauzalnej • HLZ u mężczyzn z hipogonadyzmem – testosteron • przeciwdziałanie złamaniom ?

16. SERM selektywne modulatory receptora estrogenowego • Raloksyfen p.o. 60mg/dz Lek pierwszego rzutu zalecany u kobiet po menopauzie z osteoporozą. Redukuje złamania kregów inne: tamoksyfen, bazodoksyfen, droloksyfen dodatkowo: redukcja ryzyka raka sutka ------------------------------------------------------------------- Tibolon – prawdopodobny wzrost ryzyka raka sutka

17. BISFOSFONIANYleki antyresorpcyjne • Etidronian p.o.200 -400mg/dz cyklicznie • Alendronian p.o. 10mg/dz lub 70mg/1x tyg. • Rizedronian p.o. 5mg/dz lub 35mg/ 1x tyg. • Ibandronian i.v. a 3mg co 3 m lub p.o. 150 mg/1 m • Zoledronian i.v. wlew (1 x 5mg/ rok ) Inne: pamidronian, klodronian, tiludronian, Jak długo leczyć: Alendronian: co roku monitorować, po 5 latach leczenia weryfikować efektywność i bezpieczeństwo dalszego podawania, inne leki? Czy po >10 latach dalsze leczenie jest bezpieczne ?

18. ALENDRONIANMONITOROWANIE EFEKTÓW LECZENIA • pomiar BMD metodą DEXA co 1 rok KRĘGI– 2B.N.K.U.lata • - CV (precyzja) = błąd powtarzalności KRĘGI 1,0% • - LSC = najmniejsza znacząca zmiana: 2,8 x CV • - MTI = minimalny czas między badaniami • pomiar wzrostu pacjenta • ew. rtg kręgosłupa • bilans wapniowy /minimum: stężenie Ca we krwi/ • biochemiczne markery obrotu kostnego • - markery kościotworzenia np. osteokalcyna OC • - markery resorpcji np. C-końcowy telopeptyd kolag.I (CTX)

19. ALENDRONIAN c.d. biochemiczne markery obrotu kostnego przyklady algorytmów wg I.O.F. (E. Karczmarewicz) ------------------------------------------------------------------------------------------------------- oznaczanie CTX w surowicy -przed leczeniem -po 3 miesiącach  spadek poziomu CTX < 35%  nie wystąpi przyrost BMD po 2 latach ----------------------------------------------------------------------------------------------  oznaczanie OC lub b-ALP w surowicy -przed leczeniem -po 6 miesiącach  spadek poziomu OC lub b-ALP <20%  nie wystąpi przyrost BMD po 2 latach Markery maja znaczenie diagnostyczne gdy oznaczane wartości przekraczają najmniejszą znaczącą zmianę (LSC) -w moczu 20 - 30% wart. wyjściowych -w surowicy 10 -15% wart. wyjściowych

20. JAK ZDEFINIOWAĆ BRAK SKUTECZNOŚCI BISFOSFONIANÓW ? Propozycja: Niepowodzenie terapii bisfosfonianem/ami w dawkach terapeutycznych (alendronian lub rizedronian lub ibandronian lub zoledronian) rozumiane jako wystąpienie nowego złamania po 12 m-cach terapii lub obniżenie wartości BMD po 12 m-cach terapii w stosunku do wartości wyjściowej o wartość większą od najmniejszej znaczącej zmiany, mierzonej w tym samym miejscu.

21. PRZYCZYNY BRAKU POZYTYWNYCH EFEKTÓW LECZENIA • 50%chorych nie przestrzega zaleceń lub całkowicie • zaprzestaje leczenia ! • nierozpoznana osteoporoza wtórna • obecność „nieusuwalnych” przyczyn ryzyka złamań • upadki

22. LEK POBUDZAJĄCY KOŚCIOTWORZENIEI HAMUJĄCY RESORPCJĘ Ranelinian strontup.o. 2 g/ dz (dobre wyniki leczenia u osób > 80 r.ż. E.Seeman i wsp.) Badanie SOTI : 1649 chorych z osteoporozą pomenopauzalną redukcja złamań kręgów po 1 roku : 49% po 3 latach: 41% Badanie TROPOS: 5091 chorych z osteoporozą redukcja złamań b.n.k.u. po 3 latach: 36% Lek zalecany u kobiet z osteoporozą lub osteopenią pomenopauzalną Najczęstszy objaw niepożądany –biegunka (6%)

23. ROLA UKŁADU OPG/ RANKL/ RANK W TKANCE KOSTNEJ przeciwciało

24. Właściwości farmakologiczne denozumabu Ludzkie przeciwciało monoklonalne Izotyp IgG2 Wysokie powinowactwo do ludzkiego ligandu RANK Wysoka swoistość dla ligandu RANK Brak wykrywalnego wiązania TNF-α, TNF-β, TRAIL aniligandu CD40 W dotychczasowych badaniach klinicznych nie wykryto przeciwciał neutralizujących Model przeciwciała Ig = immunoglobulina; TNF = czynnik martwicy nowotworów(ang. tumor necrosis factor); TRAIL = ligand indukujący apoptozę związany z TNF-alfa (ang. TNF-α–related apoptosis-inducing ligand). Bekker PJ i wsp. J Bone Miner Res. 2004;19:1059-1066. Elliott R i wsp. Osteoporos Int. 2007;18:S54. Abstract P149. McClung MR i wsp. N Engl J Med. 2006;354:821-831. Cummings SR i wsp. N Engl J Med. 2009;361:756-765. Dane z badań własnych, Amgen.

25. DENOZUMAB • W badaniu FREEDOM denozumab w dawce 60 mg s.c. podawanej co 6 miesięcy przez 3 lata - zmniejszał ryzyko złamań kręgów, złamań pozakręgowych oraz bliższej nasady kości udowej - zmniejszał resorpcję i zwiększał BMD - profil bezpieczeństwa zbliżony do placebo

26. DENOZUMAB 60mg s.c. co 6 miesięcy • alternatywna opcja w stosunku do bisfosfonianów dożylnych • może być stosowany u osób z niewydolnością nerek • zarejestrowany także do stosowania u mężczyzn • z hipogonadyzmem farmakologicznym (rak stercza) • -antyresorpcyjnie działa szybko, odwracalnie

27. LEK POBUDZAJĄCY KOŚCIOTWORZENIE Teriparatide (1-34 rh-PTH) inj. s.c.40- 20µg/dz Badanie Neer RM: 1637 kobiet chorych na osteoporozę leczenie 19 miesięcy: znamienna redukcja złamań - kręgów 69 – 65% - pozakręgowych 53% ( w tym b.n.k.u) Bezpieczeństwo stosowania leku > 24 miesięcy nieznane Działania niepożądane: nudności, ból glowy, skurcze mięśni, hiperkalcemia, hiperurykemia

28. LECZENIE FARMAKOLOGICZNE OSTEOPOROZYpropozycja HLZ SERM ♀ witamina D, sole wapnia bisfosfoniany doustne zła tolerancja / p.wskazania brak skuteczności NIE TAK leczyć dalej monitorować bisfosfoniany i.v. denozumab ranelinian strontu ♀ złamania, brak skuteczności, p. wskazania teryparatyd s.c

29. glikokortykosteroidy kość hormony metabolizm wapnia mięśnie  wchłanianie jelitowe proteoliza włókienek osteocyty osteoblasty osteoklasty kalciuria apoptoza  funkcja  apoptoza apoptoza GH  h. płciowe IGF-1 kościotworzenie resorpcja ujemny bilans Ca miopatia  jakość kości  BMD  ryzyko złamań osłabienie mięśni ryzyko upadków Wg. Canalis E et al.. Osteoporosis Int. 2007,18,1319

30. ALGORYTM POSTĘPOWANIA W OSTEOPOROZIE INDUKOWANEJ GKS chorzy leczeni dawką prednizonu 5mg <7,5mg/dz przez > 3 miesiące chorzy leczeni dawką prednizonu ≥ 7,5mg / dz przez >3 miesiące dodatkowe czynniki ryzyka podejrzenie złamania kobieta po menopauzie NIE mężczyźni wiek . > 55 lat, TAK inne obserwacja, weryfikacja co 3 miesiące + dieta, ruch witamina D 1000j./dz lub alfakalcidol Wapń 1500 -2000 mg/dz, ograniczenie czynników ryzyka, aktywność fizyczna, dieta I rzut: alendronian II rzut: inne bisfosfoniany, także i.v. pomocniczo kalcytonina III rzut teryparatyd Diagnostyka: bez złamań - rtg- obecność złamań i / lub > -1,5 SDDXA T-score< -1,5 SD kontrola co 6 -12 miesięcy kobiety w wieku rozrodczym diagnostyka laboratoryjna: hipogonadyzm hiperkalciuria HLZ tiazydy P.Głuszko

31. BÓLE w osteoporozie • Fizykoterapia: • elektroterapia • pola magnetyczne • TENS • laser • termoterapia/ krio • hydroterapia • masaż podwodny • Rehabilitacja • Zaopatrzenie • ortopedyczne Leczenie farmakologiczne: - paracetamol, NLPZ - slabe opioidy (tramadol) - miorelaksanty - l.antydepresyjne - kojarzenie leków (np..NLPZ+ tramadol) - opioidy Leczenie osteoporozy - np. kalcytonina