Hiperglicemia Permissiva em recém-nascidos de extremo baixo peso

1. Hiperglicemia Permissiva em recém-nascidos de extremo baixo peso Permissive Hyperglycemia in Extremely Low Birth Weight Infants Hye Soo Yoo, So Yoon Ahn, Myung Sook Lee, Young Mi Han, Se In Sung, Yun Sil Chang, and Won Soon Park J Korean Med Sci 2013; 28: 450-460 Apresentação:Luisa Carolina Miranda Mendonça R3 neonatologia – HRAS/HMIB Coordenação: Fabiana de Alcântara Morais Altivo Paulo R. Margotto www.paulomargotto.com.br Brasília, 8 de maio de 2013

2. Consultem o artigo integral! Permissive hyperglycemia in extremely low birth weight infants. Yoo HS, Ahn SY, Lee MS, Han YM, Sung SI, Chang YS, Park WS. J Korean Med Sci. 2013 Mar;28(3):450-60

3. Hiperglicemia em recém-nascido (RN) de extremo baixo peso é a alteração mais comum do metabolismo da glicose • A hiperglicemia tem sido associada à um aumento da morbimortalidade, incluindo hemorragia intraventricular e retinopatia da prematuridade, porém faltam estudos para determinar os melhores critérios diagnósticos e condutas • Não há evidências que comprovem que a hiperglicemia isolada cause danos a esses RN de extremo baixo peso • Embora a definição de hiperglicemia seja controversa, a maioria dos médicos acredita que glicemias menores que 200-216mg/dl não requerem intervenções. INTRODUÇÃO

4. Possíveis efeitos da hiperglicemia são: diurese osmótica, desidratação, distúrbio hidroeletrolítico e dano cerebral associados a distúrbio osmolar • Glicemias maiores que 360mg/dl podem causar distúrbios osmolares • Tratamento precoce com insulina para controle da glicemia pode ser nocivo aos RN de extremo baixo peso • É mais prático a observação das alterações clínicas induzidas pela hiperglicemia e hiperosmolaridade do que observar apenas um número isolado para a identificação da hiperglicemia INTRODUÇÃO

5. A avaliação da hiperglicemia e hiperosmolaridade incluem diurese, glicosúria, eletrólitos e glicemia • Estes dados associados podem proporcionar diretrizes mais corretas para o controle e tratamento da hiperglicemia do que medidas isoladas da glicemia • Baseando-se no fato de que as alterações osmóticas se desenvolvem com glicemias maiores que 360mg/dl, a estratégia da hiperglicemia permissiva que tolera glicemias de até 300mg/dl, se não houver outros sintomas, tem sido aplicada aos PT extremos INTRODUÇÃO

6. A hiperglicemia permissiva pode ajudar a evitar reduções na oferta de glicose/calorias aos RN pré-termos de extremo baixo peso e evitar tratamento precoce com insulina em RN com glicemias entre 201-299, sem alterações clínicas • Neste estudo foi analisado retrospectivamente os RN de extremo baixo peso durante seus primeiros 14 dias de vida • A hipótese é de que hiperglicemia permissiva de até 300mg/dl durante os primeiros 14 dias de vida, não é prejudicial à esses RN de extremo baixo peso e não causa danos nem a curto e nem a longo prazo Compararam-se pré-termos de extremo baixo peso com glicemias entre 201-299mg/dl durante os 14 primeiros dias, que não receberam tratamento com pré-termos de extremo baixo peso com glicemias normais (menor que 200mg/dl) e pré-termos de extremo baixo peso com glicemias acima de 300mg/dl que foram tratados INTRODUÇÃO

7. Manejo da hiperglicemia neonatal Estratégia para o manuseio da hiperglicemia nos recém-nascidos de extremo baixo peso INTRODUÇÃO

8. Foram revisados retrospectivamente 260 prontuários de recém-nascidos com menos de 1000g ao nascer internados na UTIN do Samsung Medical Center entre 01/2004 e 12/2008 • Em todos esses RN foram medidos glicemias capilares pelo menos uma vez ao dia, durante os primeiros 14 dias de vida • Os RN foram classificados de acordo com a maior glicemia medida e se houve necessidade de tratamento com redução de TIG (taxa de infusão de glicose) e/ou insulinoterapia MATERIAIS E MÉTODOS

9. Grupo normoglicêmico (N): glicemia menor que 200mg/dl • Grupo da hiperglicemia permissiva (P): glicemia entre 201-299mg/dl sem tratamento • Grupo da hiperglicemia tratada (T): glicemia acima de 300mg/dl que receberam insulinoterapia MATERIAIS E MÉTODOS

10. Taxa Hídrica: 60 a 130ml/kg/dia • Infusão de glicose inicial foi de 6-8g/kg/dia com aumento de 1,5-2g/kg/dia até o máximo de 17-18g/kg/dia • Aminoácidos a 10% e lipídios 20% na dose de 0,5g/kg/dia iniciados no 2º ou 3º dia, até o máximo de 3g/kg/dia • No 1º dia de vida foi iniciado uma solução de glicose a 10-15% e modificada para Nutrição Parenteral Total (NPT) no 2º ou 3º dia MATERIAIS E MÉTODOS

11. Glicosúria foi medida de 3 a 6 vezes/dia pelo “dipstick test” – traços, 1+, 2+, 3+ e 4+ correspondem aos níveis de glicose urinária de 100, 250, 500, 1000 e 2000mg/dl • Diurese osmótica pode ser induzida por uma carga significativa de glicose urinária • Na presença de glicosúria deve-se medir a glicemia antes de partir para a redução da oferta de glicose MATERIAIS E MÉTODOS

12. Se o teste da glicosúria mostrar 3+ em duas ocasiões ou 4+ em uma, deve-se medir a glicemia • Se › 300mg/dl – tratar • Se entre 201-299 sem sintomas – observar • Se entre 201-299 com sintomas – repetir teste da glicosúria MATERIAIS E MÉTODOS

13. Foram analisadas as seguintes variáveis: • Idade gestacional (IG), peso, sexo, Apgar, uso de corticoide pré-natal, Síndrome do desconforto respiratório (SDR), mortalidade após 28 dias, cirurgias e sepse nos primeiros 14 dias de vida • Todos os RN receberam surfactante • Dados nutricionais incluíram tanto NPT e nutrição enteral • Diurese e variabilidade do peso • BUN(blood ureic nitrogen*), Creatinina, Na+ e K+ foram dosados nos 7 e 14º dias • Peso e velocidade de crescimento foram medidos nos 7, 14 e 28º dias *BUN x 2.14=uréia MATERIAIS E MÉTODOS

14. Displasia broncopulmonar, hemorragia intraventricular, leucomalácia periventricular, enterocolite necrosante, retinopatia da prematuridade • Foram analisados a longo prazo a presença de deficiência auditiva e paralisia cerebral MATERIAIS E MÉTODOS

15. SPSS 17 foi utilizado para todas as análises estatísticas • Para variáveis ​​contínuas com distribuições normais, foi utilizada ANOVA • Variáveis ​​nominais foram comparadas utilizando o teste do qui-quadrado • Análises de regressão logística e linear multivariada para as variáveis ​​independentes categóricas e contínuas, rspectivamente​​ • Para comparar correlações entre variáveis ​​contínuas foi utilizada a análise de Spearman • A coleta de dados e estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Samsung Medical Center, que concedeu a dispensa dos requisitos de consentimento informado para este estudo Análise Estatística MATERIAIS E MÉTODOS

16. Incidência de hiperglicemia Diagrama mostrando a distribuição dos recém-nascidos de extremo baixo peso de acôrdo com o diagnóstico e tratamento durante os primeiros 14 dias de vida

17. Dados demográficos Dados demográficos RESULTADOS Observem a menor idade gestacional nos grupos P e T, assim como peso o nascer e Apgar e maiores morbirmortalidades nos grupos P e T

18. Dados demográficos Odds ratios dos Dados demográficos ajustados para a idade gestacional e peso Observem que houve maior uso de antibióticos no grupo P e T em relação ao grupo N RESULTADOS Grupo N: glicemia <200mg/dl (GRUPO normal) Grupo P: glicemia entre 201-299mg/dl (HIPERGLICEMIA PERMISSIVA) Grupo T: glicemia ≥300mg% (Grupo tratado)

19. Oferta calórica: RESULTADOS Nutrição durante os primeiros 14 dias de vida. Ingesta de ,em (A) glicose total; em (B), aminoácidos; (C) Calórica em cada grupo. *P<00.5 vs N. †P<0.05 vs P Observem a menor ingesta de aminoácidos nos grupos P e T

20. Diurese, oferta hídrica e perda e ganho de peso RESULTADOS Balanço hídrico durante os primeiros 14 dias de vida. Débito urinário (A); ingesta hídrica (B); perda de peso e recuperação (C). *P<00.5 vs N. †P<0.05 vs P

21. Sódio, potássio, BUN e creatinina RESULTADOS Eletrólitos e função renal durante os primeiros 14 dias de vida; sódio sérico (A); potássio sérico (B);blood urea nitrogen (C); e creatinina sérica (D). *P<00.5 vs N. †P<0.05 vs P

22. Diurese/ glicemia/ glicosúria RESULTADOS Correlação Spearman entre níveis de glicose sanguínea,débito urinário e dipstick test (glicosúria). urinário e glicemia (A); dipstick teste glicemia (B); (C) débito urinário e pico de dipstick test. *P<0.005 entre cada dipstick test

23. Velocidade de crescimento RESULTADOS Velocidade de crescimento aos 7,14 e 28 dias de vida *P<00.5 vs N. †P<0.05 vs P Observem maior crescimento no grupo P aos 28 dias!

24. Resultados adversos Mortalidade e maiores morbidades por grupos No entanto..... RESULTADOS

25. A análise multivariada ajustada para a idade gestacional, peso ao nascer, doença da membrana hialina (RDS) e suporte ventilatório, grande cirurgia, uso de antibióticos em 14 dias, não mostrou diferenças significativas nos desfechos adversos entre os grupos Odds ratio ajustada para mortalidade e grandes morbidades

26. Resultados adversos a longo prazo Neurodesenvolvimento e escores de Bayley das crianças que saíram de alta RESULTADOS Observamos menor escore de Bayley no grupo T

27. Não existe uma definição padrão de hiperglicemia para RN de extremos baixo peso, o que pode afetar a incidência • Neste estudo, apenas 15% dos RN permaneceram normoglicêmicos (glicemia ≤ 200 mg/dL) durante os primeiros 14 dias de vida • Hiperglicemia ocorreu em 80% dos recém-nascidos de muito baixo peso, durante a primeira semana de vida, o que apoia a conclusão de que a hiperglicemia é a distúrbio da glicose mais comum nos recém-nascidos de extremo baixo peso DISCUSSÃO

28. Os tecidos dos prematuros são mais resistentes à insulina, comprovado pelo fato de que após o nascimento RN pré-termos possuem glicose plasmática e níveis de insulina maiores que dos RN a termo • Além disso, os recém-nascidos prematuros produzem glicose continuamente, mesmo com elevado nível de glicose e de insulina • Chacko et al* relataram que a gliconeogênese é um processo contínuo que não é afetado pela infusão de glicose ou concentrações de glicose e insulina nos RN de extremo baixo peso DISCUSSÃO *Referência não citada (está trocada por outra!) Gluconeogenesis is not regulated by either glucose or insulin in extremely low birth weight infants receiving total parenteral nutrition. Chacko SK, Ordonez J, Sauer PJ, Sunehag AL. J Pediatr. 2011 Jun;158(6):891-6 Artigo integral!

29. Assim, devido à elevada resistência à insulina nos RN de extremo baixo peso, a infusão de insulina para manter um alvo glicêmico frequentemente resulta em hipoglicemia e tratamento precoce com insulina está associado com o aumento da mortalidade • Com base no achado anterior, seria mais prático manter a glicemia em uma faixa mais permissiva priorizando a nutrição e ingesta calórica, que é um dos fatores mais importante no desenvolvimento neuronal • Baseando-se no fato de que uma glicemia acima de 360 mg/dL é necessária para desenvolver uma alteração osmótica significativa, a estratégia da hiperglicemia permissiva em permitir glicemias até 300 mg/dL foi aplicada neste estudo DISCUSSÃO

30. Dada a incerteza em relação ao limite superior de segurança da glicemia em em RN de extremo baixo peso, deve-se monitorizar certas alterações clínicas induzidas pela hiperglicemia, ao invés de valorizar apenas um valor numérico isolado, afim de tomar decisões sobre a insulinoterapia • Os resultados adversos da hiperglicemia neonatal são ligados ao aumento da osmolaridade do sangue, como a diurese osmótica, desidratação, distúrbios hidroeletrolíticos e o dano cerebral • No presente estudo não foi observada diurese osmótica no grupo de hiperglicemia permissiva, o que está de acordo com dados da literatura DISCUSSÃO

31. A incidência de complicações relacionadas com a hiperglicemia não foi diferente entre N e P • Diurese nos primeiros 14 dias de vida não foi significativamente diferente entre P e N, e era ainda mais baixa em T nos dias 9 – 13 • Não houve correlação significativa entre a glicemia e a diurese no dia 7 • Embora a glicemia tenha sido correlacionada com o grau de glicosúria, este não foi significativamente correlacionado com a diurese no presente estudo DISCUSSÃO

32. O grau de glicosúria não pode ser um marcador direto de diurese osmótica, pois a glicose é apenas um dos vários solutos excretados na urina • Glicosúria de 2000 mg/dL ou 4+ adiciona apenas 160 mOsmol/kg a osmolaridade da urina, ao passo que a osmolaridade da urina normal é de 80-400mOsmol/kg • Se a osmolaridade urinária não exceder a capacidade de concentração máxima tubular, não causaria uma diurese osmótica, porque os rins podem controlar a excreção de água e solutos de forma independente Os dados mostram que hiperglicemia permissiva até 300 mg/dL, sem tratamento com insulina não foi associada com alterações significativas da osmolaridade ou diurese osmótica em RN de extremo baixo peso DISCUSSÃO

33. Neste estudo, a incidência de hiperglicemia mostrou dois picos: um pequeno pico no dia 3, e um segundo pico que se manteve do dia 7 a 11 • Os achados de menor idade gestacional em T e menor peso de nascimento em T e P em relação à N sugerem que o primeiro pico se deve a imaturidade do metabolismo da glicose, que pode ser explicado por uma supressão inadequada da gliconeogênese, defeito de processamento pró-insulinico e resistência periférica à insulina • O segundo pico hiperglicêmico foi significativamente associado com cirurgias e sepse, o que sugere que a secreção induzida pelo estresse de glicose, hormônios contra-reguladores e citocinas podem contribuir para a hiperglicemia DISCUSSÃO

34. O volume da alimentação entérica nos dias 7 e 14 foi menor no grupo P e T em relação ao N, o que pode estar relacionado com a hipótese de que a alimentação entérica estimula a função pancreática e secreção de insulina • O uso de corticóide pré-natal e RN PIG não foram associados com hiperglicemia neste estudo • Hiperglicemia neonatal está associada com aumento da mortalidade e morbidade, incluindo hemorragia intraventricular e retinopatia da prematuridade Este estudo não mostrou diferenças significativas na mortalidade, morbidade ou resultados adversos no desenvolvimento neurológico entre P e N DISCUSSÃO

35. Para avaliar com precisão o prognóstico a longo prazo da hiperglicemia, um estudo prospectivo seria necessário para descartar o viés induzido pela perda do follow-up • O tratamento com insulina tem sido defendido por garantir uma maior tolerância de calorias parenterais adicionais e promover o crescimento • Porém um estudo37 verificou que o anabolismo proteico em resposta a hiperinsulinemia euglicemica não ocorreu nos RN de extremo baixo peso DISCUSSÃO

36. Neste estudo foi administrada insulina para tratar glicemias ≥ 300 mg/dL, naqueles sem melhora com a diminuição da taxa de infusão de glicose. No entanto, a glicose e ingesta calórica nos dias 2, 4 e 7 foram significativamente menores no grupo T do que em P ou N, sugerindo que a hiperglicemia desempenha um papel importante na limitação da ingesta calórica, mesmo com o tratamento com insulina • O grupo T, que recebeu a insulina, apresentou hipoglicemia (glicemia <40 mg / dL) em 4% dos pacientes • Neste estudo 38% dos RN de extremo baixo peso com glicemia entre 201 e 299 mg/dL, sem tratamento com insulina, não apresentaram resultados adversos, incluindo diurese osmótica DISCUSSÃO

37. Parece haver poucos benefícios clínicos no uso precoce e rotineiro de insulinoterapia em RN de extremo baixo peso • Resultados sugerem que o tratamento desnecessário com insulina poderia ser evitado com uma melhor definição de hiperglicemia Hiperglicemia permissiva de até 300 mg/dL, sem tratamento com insulina, durante os primeiros 14 dias de vida, não está associada com a ocorrência de diurese osmótica ou aumento da mortalidade ou morbidade, sugerindo que ela não seja prejudicial aos PT extremos DISCUSSÃO

38. ABSTRACT

40. REFERÊNCIAS EM FORMA DE LINKS • 1. Dweck HS, Cassady G. Glucose intolerance in infants of very low birth weight: I. incidence of hyperglycemia in infants of birth weights 1,100 grams or less. Pediatrics. 1974;53:189–195. [PubMed] • 2. Binder ND, Raschko PK, Benda GI, Reynolds JW. Insulin infusion with parenteral nutrition in extremely low birth weight infants with hyperglycemia. J Pediatr. 1989;114:273–280. [PubMed] • 3. Hays SP, Smith EO, Sunehag AL. Hyperglycemia is a risk factor for early death and morbidity in extremely low birth-weight infants.Pediatrics. 2006;118:1811–1818. [PubMed] • 4. Garg R, Agthe AG, Donohue PK, Lehmann CU. Hyperglycemia and retinopathy of prematurity in very low birth weight infants. J Perinatol. 2003;23:186–194. [PubMed] • 5. Decaro MH, Vain NE. Hyperglycaemia in preterm neonates: what to know, what to do. Early Hum Dev. 2011;87:S19–S22. [PubMed] • 6. Hay WW., Jr Addressing hypoglycemia and hyperglycemia.Pediatr Rev. 1999;20:e4–e5. • 7. Hey E. Hyperglycaemia and the very preterm baby. Semin Fetal Neonatal Med. 2005;10:377–387. [PubMed] • 8. Hemachandra AH, Cowett RM. Neonatal hyperglycemia. Pediatr Rev. 1999;20:e16–e24. • 9. Kairamkonda VR, Khashu M. Controversies in the management of hyperglycemia in the ELBW infant. Indian Pediatr. 2008;45:29–38.[PubMed] • 10. Coulthard MG, Hey EN. Renal processing of glucose in well and sick neonates. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1999;81:F92–F98.[PMC free article] [PubMed] • 11. Beardsall K, Vanhaesebrouck S, Ogilvy-Stuart AL, Vanhole C, Palmer CR, van Weissenbruch M, Midgley P, Thompson M, Thio M, Cornette L, et al. Early insulin therapy in very-low-birth-weight infants. N Engl J Med. 2008;359:1873–1884. [PubMed] • 12. Han BR, Oh YS, Ahn KH, Kim HY, Hong SC, Oh MJ, Kim HJ, Kim YT, Lee KW, Kim SH. Clinical implication of 2nd trimester glycosuria. Korean J Perinatol. 2010;21:258–265. • 13. Pati NK, Maheshwari R, Pati NK, Salhan RN. Transient neonatal hyperglycemia. Indian Pediatr. 2001;38:898–901. [PubMed] • 14. Lubchenco LO, Hansman C, Boyd E. Intrauterine growth in length and head circumference as estimated from live births at gestational ages from 26 to 42 weeks. Pediatrics. 1966;37:403–408.[PubMed] • 15. Bae CW, Hahn WH. Surfactant therapy for neonatal respiratory distress syndrome: a review of Korean experiences over 17 years. J Korean Med Sci. 2009;24:1110–1118. [PMC free article] [PubMed] • 16. Ehrenkranz RA, Walsh MC, Vohr BR, Jobe AH, Wright LL, Fanaroff AA, Wrage LA, Poole K. National Institutes of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. Validation of the National Institutes of Health consensus definition of bronchopulmonary dysplasia. Pediatrics. 2005;116:1353–1360.[PubMed] • 17. Choi CW, Kim BI, Kim EK, Song ES, Lee JJ. Incidence of bronchopulmonary dysplasia in Korea. J Korean Med Sci. 2012;27:914–921. [PMC free article] [PubMed]

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43. Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. MargottoCONSULTEM TAMBÉMEstudando juntos, Aqui e Agora!

44. Regressão logística multivariada revelou que a hiperglicemia durante as primeiras 24 horas de vida permaneceu como fator de risco para a morte (OR:3,7;IC a 95%:1,3-10,6-p=0,01) e alterações (REDUÇÃO!) da substância branca (OR=3,1; IC a 95%:1,01-9,2 –p=0,04), demonstrada na ressonância magnética HIPERGLICEMIA E MORTE E REDUÇÃO DA SUBSTÂNCIA BRANCA CEREBRAL

45. HIPERGLICEMIA E ENTEROCOLITE NECROSANTE! Os níveis glicêmicos maiores que 180mg/dl foram mais significativos que os menores que 120mg/dl quando relacionados ao desenvolvimento de Eenterocolite Necrosante (OR:7,40 e IC95%:1,52 a 36,1); RN que desenvolveram Enterocolite Necrosante com hiperglicemia persistente na primeira semana tiveram níveis elevados de mortalidade (OR:13,1 e IC95%:1,2 a 143);

46. HIPERGLICEMIA E RETINOPATIA DA PREMATURIDADE Revisão gráfica retrospectiva de 372 crianças nascidas com IG < 30 semanas demonstrou que a média mais alta de glicemia, o número e a severidade dos episódios de hiperglicemia e insulina exógena usada nos primeiros 29 dias de vida são todos preditivos de um aumento no risco de retinopatia da prematuridade (ROP) moderada e severa A análise de regressão multivariada ajustada aos principais fatores de risco confundidores para retinopatia da prematuridade, como idade gestacional, sexo, peso de nascimento, restrição de crescimento e marcadores de doença pulmonar, indicam que glicemia capilar elevada e uso de insulina estão significativamente associados a retinopatia da prematuridade (ROP)

47. A terapia com insulina tem se tornado comum nas Unidades Neonatais com muito poucos dados para apoiar a sua efeitos colaterais potencialmente prejudiciais Este estudo constatou que manter o controle glicêmico rigoroso com insulina em prematuros hiperglicêmicos resultou em um maior ganho de peso e crescimento do PC. Porém, com um crescimento linear menor, sugerindo uma aumento da massa gorda e não da magra. Aumento da incidência de hipoglicemia potencialmente prejudicial:mais hipoglicemia neonatal induzida por insulina pode ser mais prejudicial que a hipoglicemia secundária a baixa disponibilidade do substrato, porque a insulina também afeta o metabolismo da gordura e proteína, impedindo produção alternativa combustíveis cerebrais. Com base nesses dados os autores relatam que a infusão de insulina pode não ser um tratamento seguro e eficaz.

48. USO DE INSULINA PRECOCE AUMENTA A MORTALIDADE! Diferença significante na mortalidade nos primeiros 28 dias de vida, mesmo corrigidos fatores de confusão (peso de nascimento e idade gestacional): (P = 0.04); maior no grupo tratado precocemente com insulina (11.9% x 5,75%). Early insulin therapy in very-low-birth-weight infants.ARTIGO INTEGRAL Beardsall K et al. N Engl J Med. 2008 Oct 30;359(18):1873-84.

49. Então, como evitar e tratar a HIPERGLICEMIA nos pré-termos extremos?

50. AMINOÁCIDOS NA PRIMEIRA PRESCRIÇÃO! No intuito inicial de fornecer calorias e nitrogênio para prevenir o catabolismo e balanço de nitrogênio positivo, iniciar aminoácidos (AA) na primeira prescrição (1,5g/kg). Estes RN apresentam uma perda protéica de0,5-1g/Kg/dia, causando significante retardo do crescimento e outras morbidades, importantes como a hiperglicemia que resulta de uma diminuição da secreção de insulina em resposta à queda da concentração plasmática de aminoácidos responsáveis pela estimulação da insulina.