Fármacos Antirreumáticos

1. Fármacos Antirreumáticos Norma Carolina Morales García Z01/Medicina

2. Enfermedades Reumatológicas Hay + de 200 enfermedades. 30% de población padece alguna. • Artritis reumatoide • Osteoartrosis • Lupus eritematoso sistémico • Fibromialgia • Osteoporosis • GOTA (artritis por ácido úrico) • Tendinitis • Bursitis

3. ARTRITIS REUMATOIDE • Auto-inmune, etiología desconocida • Artritis inflamatoria más común (.5-1% población) • Factores de riesgo= Ambientales y genéticos • Sinovitis erosiva simétrica 70% HLA- DR4 Pacientes con AR Determina el repertorio de células T

4. MEDIADORES DE LA INFLAMACION • Metabolitos del Acido Araquidónico • Citocinas • Factores de Crecimiento • Quimiocinas • Moléculas de adhesión • Metaloproteasas de la matriz (MMP) • Macrógafos • Fibroblastos • Osteoclastos • Linfocitos B Diana Terapéutica: Secreta Citocinas, Ab y presenta Antígenos. Invaden membrana sinovial y destruyen cartílago articular, hueso subcondral tendones y ligamentos.

5. CITOCINAS: Regulan act. biológica inducen crecimiento y muerte celular)Producidas por macrófagos, fibroblastos y Linfocitos T • Familia de la IL-1 (IL-1a, IL-1B, IL-18 e IL-Ra) • Induce la producción de IL-6, IL-8 y TNF-a, Fibroblastos (colagenasa y PGE2 ) - Quimiotaxis de Neutrófilos, Monocitos, Linfocitos • Actividad Angiogénica • Recluta osteoclastos e impidiendo formación ósea • Interfiere en la síntesis de GAG (reparador de cartílago)

6. TNF-a (similar a IL-1) • Producción de citocinas, proliferación y expresión de moléculas de adhesión. • Familia de IL-6 • Estimula Linfocitos B y producción de Ig´s • Interviene en diferenciación de Linfocitos T CD8 • IL-15 • Activación de Linfocitos T y regulación de TNF-a • Factores estimuladores de colonias • GM-CSF (producidos por macrófagos y fibroblastos IL-1 y TNF-a) • Diferenciación en médula ósea de granulocitos y macrófagos • Regula función neutrófilos ( citotoxicidad mediada por Ab, fagocitosis, quimiotaxis, producción de radicales de O2) • Liberación de IL-1 y TNF-a

7. Quimiocinas • IL-8 Potente angiogénico y principal para neutrófilos • ENA-78 Neutrófilos • SDF-1  Linfocitos T • Factor de crecimiento derivado de Plaquetas (PDGF) • Quimiotáctico para fibroblastos • Factor de crecimiento del fibroblasto (FGF) • Estimule angiogenia (induce células endoteliales capilares a invadir la matriz colágena)

8. Otros hallazgos en tejido sinovial reumatoide… • Auto-antígenos: IgG, forma inmunocomplejos con FR. Anomalías estructurales. • FR (auto-Ab contra Fc de IgG) Producido por Linfocitos B. Personas con AR también expresan FR IgM, A y E. FR IgA: enf. rapidamente progresiva, erosión ósea FR IgE: manifestaciones extraarticulares • CONSTITUYEN BASE DIAGNÓSTICA • 10% AR/ sin FR  enf. leve, sin manifestaciones extraarticulares • 50% niños VIH/ con FR IgA  Sin enfermedad

9. DIVERSAS POSIBLES CAUSAS • Bacterias, micobacterias, micoplasmas • Virus Epstein Barr • Parvovirus • Virus de la rubeola • Virus desconocido de difícil detección • Auto-antígenos: FR e IgG TRATAMIENTO: > Crónica degenerativa > Tratamiento no curativo: Suprimir dolor e inflamación Reducir progresión del daño articular Conservar función y prevenir deformidades

10. Tratamientos • AINES (Antiinflamatorios No Esteroideos) • Sintomáticos (dolor y rigidez matutina) Elección: pautas de dosificación, tolerancia, coste, concurrencia con otros medicamentos o enfermedades • GLUCOCORTICOIDES. Uso controvertido • Dosis elevadas (1 mg/kg/día, Prednisona) Vasculitis reumatoide y Neumonitis reumatoide aguda • Dosis moderada a baja, mientras se consolida efecto FAME • Dosis bajas (<7.5 mg/día, Prednisona) Conjugado con FAME • Inyección en articulaciones mas inflamadas

11. Tratamientos • FAME (Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad) • Efecto lento (1-6 meses) • Eficacia impredecible (favorable en 2/3 pacientes) • Toxicidad variable (requieren vigilancia) • 1era línea: METOTREXATO, LEFLUNOMIDA, SULFASALAZINA, HIDROXICLOROQUINA • 2nda línea: CICLOSPORINA, MINOCICLINA, AZATIOPRINA, CICLOFOSFAMIDA, PENICILAMINA

12. Tratamientos • TERAPIAS BIOLÓGICAS Anticuerpos monoclonales y proteínas recombinantes de fusión (bloquean TNF-a, IL-1, IL-6, CD-20, CD8-86) Gran eficacia, efectos secundarios ETANERCEPT INFLIXIMAB ADALIMUMAB ANAKINRA RITUXIMAB

13. FAME´s:METOTREXATO (MTX) Antagonista y análogo estructural Ácido Fólico Esenciales para: Homocisteína – Metionina Glicina – Serina Metabolismo Histidina Síntesis Purinas y Timidilato Dihidrofolato Ácido Fólico DHFR: Enzima Dihidroxifolato Reductasa Tetrahidrofolato MTX • AICAR Transformilasa: de Adenosina • Inhibe función neutrófilos • Inhibe producción citocinas (TNF-a, IL-6 e IL-8) • A N T I I N F L A M A T O R I O I N H I B E LEUCOVORINA (ACIDO FOLINICO) Contrarrestar efectos de MTX. En Quimioterapia, Sobredosis o Toxicidad Hematológica. NO precisa ser reducida por DHFR, coenzima de Folato

14. FAME´s:METOTREXATO (MTX) • A: Oral o parenteral (subcutánea/intramuscular) Biodisponibilidad 70%, no se reduce por ingesta alimentaria • Dosis inicial 5-10 mg/semana • Metabolismo hepático: Enzima Aldehído Oxidasa • Excreción Renal: Filtración Glomerular y Secreción Tubular • ACIDO FÓLICO: 1-3 mg/día • Toxicidad (Mucositis, náuseas, alteraciones hematológicas y elevación de las enzimas hepáticas • Disponible y Caro que el ACIDO FOLÍNICO

15. FAME´s:METOTREXATO (MTX) • REACCIONES ADVERSAS: - Neumonitis (incidencia 3-5%) 17% mortalidad - “Gripe del Metotrexato”= Náuseas, fiebres leves, malgias y escalofríos. - Alopecia, estomatitis e intolerancia gastrointestinal (Acido Fólico o Folínico) - Infrecuente hepatotoxicidad • CONTRAINDICADO: • AR muy leve, insuficiencia renal, enfermedad hepática o pulmonar. Consumo de alcohol.

16. FAME´s:LEFLUNOMIDA Timina Citosina Uracilo Metabolito activo Pirimidinas Tirosincinasas (+ dosis) Malononitrilamida • Actividad Inmunosupresora. Detiene el ciclo celular en G1. Linfocitos T activados • Actividad Antiinflamatoria Quimiotaxis de neutrófilos. Altera niveles de factores de la respuesta inflamatoria. Inhibe síntesis de Monoterapia /Combinado con MTX o terapia biológica ( ETANERCEPT, INFLIXIMAB)

17. FAME´s:LEFLUNOMIDA • A: Oral, conversión tracto gastrointestinal e hígado Une 99% a proteínas plasmáticas (albúmina) • Dosis: De carga (100 mg/día, 3días) Dosis estándar (20 mg/día, diario o 3-5/sem) • Semivida: 2 semanas y recirculación hepática • Eliminación por vía biliar y renal • ELIMINACIÓN COMPLETA: Colestiramina: 3 dosis diarias de 8 g/día, 11 días.

18. FAME´s:LEFLUNOMIDA • REACCIONES ADVERSAS: Náuseas, vómitos, diarrea, reacciones alérgicas. Efectos teratogénicos. En – grado: Leucopenia, pancitopenia (glóbulos rojos, blancos y plaquetas) y hepatotoxicidad. • CONTRAINDICACIONES: - Enfermedad hepática - Insuficiencia renal (extremas cuidados) - Embarazadas.

19. FAME´S: Sulfasalazina (SSZ) Ac. Salicílico + Sulfapiridina (antibacteriano) • Act. Inmunosupresora: Linfocitos activados, IgM (tras 12 semanas tratamiento) Inhibe activación de Linfocitos B • Act. Antiinflamatoria: IL-1ª, IL-1B, TNF-a, IL-6 y NF-KB Inhibe el flujo de 2ndos mensajeros (Ca+, DAG, IP3) Indicado también en Poliartritis crónica, Espondilitis Anquilosante, Colitis Ulcerosa,Artritis Psoriásica y ARJ.

20. FAME´S: Sulfasalazina (SSZ) • V.A: Oral. Colon (bacterias colónicas) • V.M: 6-17 hrs • M: Hepático • Dosis iniciales: 500 mg – 1 g día Dosis estándar: 2mg/día (1gr/2 veces día) • BD: 10-20%. Alteraciones en flora bacteriana Administración de Colestiramina o Hierros Orales

21. FAME´S: Sulfasalazina (SSZ) • Rx. Adversas: (2-3 meses) GI Náuseas, malestar general, dispepsia, exantema, neutropenia, anemia megaloblastica N Cefalea, fiebre, aturdimiento, mareos Irritabilidad y depresión H posibles reacciones hepáticas NO teratogénico, pero # y motilidad espermática • Contraindicaciones: Pacientes con ilestomía en pacientes con enf. Hepática o renal

22. FAME´S: Hidroxicloroquina (HCQ) • Naturaleza básica Interacción antígeno receptor. • ó FR. • Producción de IL-1, IL-6, TNF-a, e IFN- y. • Apoptosis de Linfocitos T. • Inhibe actividad enzimática. • Producción de Prostaglandinas • Umbral del dolor. • Fármaco antipalúdico. • Acciones inmuno-moduladora y antiinflamatoria Generalmente triple terapia (MTX, SSZ e HCQ), cuando no funcione MTX, ni combinación SSZ-HCQ. También en LES.

23. FAME´S: Hidroxicloroquina (HCQ) • V.A: Oral. Absorción en higado, bazo y riñones, glóbulos rojos y blancos. • V.M: 40-50 días • Dosis HCQ: 6.5 mg/kg/día (no más de 400 mg/día) O dosis de carga 400 mg/día 200 mg/día Dosis CQ:3.5 mg/kg/día • BD: 10-20%. Efectos visibles: 12-24 sem (Katzung) 4-12 sem(Florez) Puede utilizarse años. Regular dosis. Chequeos oftalmológicos.

24. FAME´S: Hidroxicloroquina (HCQ) • Rx. Adversas: 55% (2/3 remiten espontáneamente y ¼ reacciona a reducción de dosis) Náuseas, vómitos, calambres abdominales, exantema, cambios pigmentación piel y pelo, alopecia, cefaleas, mareos, insomnio, pesadillas, nerviosismo, miocardiopatía (muy raramente), retinopatía (1959 demostró que era por dosis excesivas) • Contraindicaciones:  Son agentes hipoglucemiantes.  Concentración plasmática de MTX, pero exposición tisular.  Concentración plasmática de Digoxina.

25. FAME´S: Sales de Oro Se concentran en Membrana sinovial, médula ósea, hígado, bazo, riñones, glándulas suprarrenales y ganglios linfáticos. • Acumulación selectiva de ORO en macrófagos. • Producción de IL-1, # de macrófagos, IL-6, IL-8, liberación de histamina. • Inhiben respuestas proliferativas de linfocitos. • GSTM (Auratiomalato) # Linfocitos Circulantes • Auranofin Inhibe liberación de PGE2 y Leucotrienos C4. Desplazados por su toxicidad Rx Adversas en 40% pacientes

26. FAME´S: Sales de Oro • INTRAMUSCULAR. Mejoría a 3 meses. • Auratiomalato (GSTM) 50% Oro, disuelta en agua Absorción muy rápida • Aurotioglucosa (GSTG) 50% Oro, disuelta en germen de sésamo Absorción (24 hrs)30% < rápida que GSTM D: 50 mg/semana hasta 1 g (suspender si 600-700 mg no hay respuesta) V.M: 3-27 días E: 40%/semana

27. FAME´S: Sales de Oro • ORAL • Auranofin (Trietilfosfina) 29% Oro D: 3 mg/2 veces día (6mg/día) A: Sólo el 25% E: 70% Orina 30% Heces

28. FAME´S: Sales de Oro • Rx Adversas: Post inyección Agravamiento transitorio de síntomas artríticos. 15-20% Dermatitis, Eosinofilia 1-10% Leucopenia, Trombocitopenia, Pancitopenia, Anemia aplásica (infrecuente y mortal) 8-10% Proteinuria …Estomatitis, sabor metálico, enterocolitis, ictericia, neuropatía periférica, infiltrados pulmonares, depósito corneal de oro, sudoración, desmayos, rubor, cefalea. Tx. Oral Trastornos GI (diarrea) y dermatitis. • Contraindicaciones: - Intoxicación previa con oro - Embarazo (no parece afectar) -Enf. Hepática o renal - Discrasias sanguíneas -Paciente que toman inhibidores de la ACE

29. FAME´S: Ciclosporina (2nda línea) • Prototipo de fármaco inhibidor de la producción de IL-2 Ciclofilina Ciclosporina Se une a la Calcineurina (Serina/Treonina Fosfatasa) inhibiendola Transcripción de genes para citocinas (IL-2)

30. FAME´S: Ciclosporina (2nda línea) • V.A: Formulación ósea y Microemulsión. Absorción intestinal • D: 3-5 mg/kg/día • Biodisponibilidad: 30% • V.M: 24 hrs • M y E: Hígado CYP3A y Epitelio intestinal • Rx. Adversas: Nefrotóxica variable, HTA, Hiperkalemia, Hepatotoxicidad, Hiperplasia gingival, hirsutismo, hipomagnesemia, Ac. Úrico Uso asociado a incidencia de metástasis de ciertos CA´s.

31. FAME´S: Penicilamina DP (2nda línea) • Metabolito de la Penicilina. FR • Gran interacción medicamentosa • Periodo de latencia: 3-4 meses • V.A: Oral (1 ½ h después de comer) • D: 125.250 mg/día o hasta 750 mg/día • E: Heces y orina (60% en 24 hrs) • Útil en enf. progresiva, erosiva y que no responde a terapéutica conservadora.

32. FAME´S: Penicilamina (2nda línea) • Rx. Adversas: Proteinuria (20%), Trombocitopenia, Leucopenia, Anemia aplásica, fiebre medicamentosa, sabor metálico, anorexia, náuseas, vómito, hiperplasia mamaria, alopecia, erupciones cutáneas. • Contraindicado: Embarazo, Insuficiencia Renal NO administrarse con Oro, Fenilbutazona y Citotóxicos.

33. FAME´S: Azatioprina (2nda línea) V.A: Oral B: 47%, distribución amplia. V.M:6-MP  1-2 hrs Metabolitos de Tiopurina  1-2 semanas D: 50 mg/día (puede c/1-2 semanas 25 mg/día) • Se incorporan al ADR y ARN y median citotoxicidad • Síntesis de purinas (proliferación celular) • Inhiben producción de Ab, monocitos y NK Metabolitos de Tiopurina Profármaco de 6-Mercaptopurina (análogo de la purina

34. FAME´S: Azatioprina (2nda línea) • Pacientes incapaces de responder o tolerar otro medicamento. • Interacciones: - Alopurinol ( efectos citotóxicos) • SSZ: mielosupresión • Rx. Adversas: GI, Mielosupresión reversibles, riesgo neoplasias linfoproliferativas, Rx. de hipersensibilidad (shock, fiebre, exantema, pancreatitis, ins. renal y hepatitis). Poca frecuencia de infecciones, eosinofilia y fiebre medicamentosa.

35. FAME´S: Ciclofosfamida (2nda línea) • Agente alquilante. Análogo mostaza nitrogenada (cels. neoplásicas) • Mediante mostaza fosforamida y metabolitos activos  Sustituye radicales alquilo DNA Uniones cruzadas, roturas  alteración síntesis DNA Muerte celular. • # Linfocitos B y T. • A: Oral e Intravenosa. Distribución amplia. Absorción rápida (1 h oral) • V.M: 2-8 hrs • M: Hepático CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 • E: Renal • B:75%

36. FAME´S: Ciclofosfamida (2nda línea) • Atraviesa la BHE. • Rx. Adversas: • Náuseas, vómitos, Rx. Anafilactoides (borrosidad de la visión, confusión) • Depresión médula ósea, cistitis hemorrágicas, alopecia, secreción de DAH, infertilidad temporal, teratogenia, infiltrados pulmonares, y en administración crónica CA vejiga.

37. TERAPIAS ANTICITOCINAS:ETANERCEPT • Fármaco anti TNF-a • TNF-a: 2 receptores TNF-RI (CD120a) y TNF-RII (CD120b) • La unión TNF-a a sus receptores solubles inicia cascadas de señalización. • Inhibición unión • ETANERCEPT. 2 Dominios extracelulares p75 de TNF-R unidos a la Fc de IgG1 humana. Bloquea el TNF-a para que no se una a su receptor. Uniéndose a él (50-1000 x más afín) • mAB= Anticuerpos monoclonales (INFLIXIMAB Y ADALIMUMAB) • TNF-R (construcciones solubles) • ETANERCEPT

38. TERAPIAS ANTICITOCINAS:ETANERCEPT • A: Subcutánea. Absorción lenta (50hrs después) • V.M: 3-4.8 días, constitución de Ig • D: 25 mg/2 veces por semana (72 a 96 hrs aparte) Niños (4-17 años): 4mg/kg/2 veces semana • E: Se cree q por el sistema retículo-endotelial • B: 58% • Latencia: 1 semana

39. TERAPIAS ANTICITOCINAS:ETANERCEPT • Monoterapia o con MTX. • Bien tolerado. • Rx Adversas (pocas y leves): • Eritema, prurito, dolor y/o inflamación (>40%) • Infecciones leves, especial VRA (29%) • Pancitopenia 1:1,000 • Anemia aplásica 1:10,000 • Cefaleas, rinitis, síndrome gripal, erupciones, diarrea, náuseas (<5%)

40. TERAPIAS ANTICITOCINAS:INFLIXIMAB mAB humano, Fc de IgG1 (75%) Regiones variables de Ab anti TNF-a (25% ratón) A: Intravenosa (2hrs) V.M: 8-9.5 dias D: 3mg/kg, 2 y 6 semanas después, luego c/8semanas

41. TERAPIAS ANTICITOCINAS:INFLIXIMAB • Monoterapia o con MTX o algún otro FAME. • Rx Adversas: Infecciones (leves), Fiebres, escalofríos, urticaria, cefalea, disnea, dolor torácico, hTA (17%). Se tratan: vel. Infusión y administrando broncodilatadores y/o paracetamol. • Contraindicado: Ant. Hipersensibilidad al fármaco, infección actica. Ins. Cardiaca crónica ¿Desarrollo de tumores?

42. TERAPIAS ANTICITOCINAS:ADALIMUMAB • Como Infliximab pero completamente humano. • A: Subcutánea, se distribuye particularmente en compartimento vascular • B: 64% • D. inicial: 40 mg/2 semanas  40mg/semana • V.M: 10-13.6 días • E: aclaramiento reducido • Rx Adversas: similares a ETANERCEPT e INFLIXIMAB

43. TERAPIAS ANTICITOCINAS:ANAKINRA • Forma no recombinante del antagonista humano del IL-1R. Inhibe la unión de IL-1 IL-1R . • A: Subcutánea • V.M: 4-6 hrs • D: 100mg/día

44. TERAPIAS ANTICITOCINAS:ANAKINRA • Monoterapia o con MTX. NO con bloqueantes de TNF-a. • Rx. Adversas: Rx. Dérmicas (inyección), infecciones leves y leucopenia • Contraindicado: Ins. Renal ( aclaramiento) Infecciones.

45. TERAPIAS ANTICITOCINAS:RITUXIMAB • Ab monoclonal murino/humano contra CD20 expresado por células pre-B y B. Cuando la AR no responde a anti-TNF. • Linfocitos B circulantes • A: Intravenosa • D: 1g/2 semanas aparte. Repetir en 6 meses. • V.M: 60-174 hrs • Latencia: 6 meses • Rx Adversas: De infusión (30-35%). Infecciones graves (no muy frecuentes).

46. …Gracias!

47. BIBLIOGRAFÍA • FARMACOLOGIA HUMANA. Flórez. 5ta Edición • KELLEY. Tratado de Reumatología. Harris. 7ma Edición. Volúmenes I y II. • Katzung.