1 / 45

Développement clinique et modalités d’utilisation des médicaments en néonatologie

Développement clinique et modalités d’utilisation des médicaments en néonatologie Chantal Le Guellec - CHRU de TOURS. Médicaments en pédiatrie. Prescriptions hors AMM (France) - soins intensifs 90% - hôpital 67% - ambulatoire 35% hors AMM ?

penda
Download Presentation

Développement clinique et modalités d’utilisation des médicaments en néonatologie

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. Développement clinique et modalités d’utilisation des médicaments en néonatologie Chantal Le Guellec - CHRU de TOURS

  2. Médicaments en pédiatrie • Prescriptions hors AMM (France) - soins intensifs 90% - hôpital 67% - ambulatoire 35% • hors AMM ? - sans AMM pédiatrique - en dehors de l’AMM vis à vis de l’indication, la dose, l’âge, la voie d’administration

  3. Problèmes de l’évaluation pharmacologique en néonatologie • Pathologies existant aussi chez l ’adulte • Sous-groupe faiblement représenté • peu intéressant pour l’industrie pharmaceutique • Études pharmacologiques difficiles • Études pharmacocinétiques (prélèvements sanguins) • Études d’efficacité/tolérance (effectifs faibles) • Pathologies spécifiques au nouveau-né / prématuré • Recherche académique > recherche industrielle • Nouveau règlement européen

  4. Particularités pédiatriques pour l’obtention de l ’AMM • Données de sécurité • Problème d’effectif pour les effets indésirables rares • Toxicité particulière organes cibles • Données d’efficacité • Problème d’évaluation (ex. douleur) • Problème d’effectif pour les essais comparatifs • Données pharmacocinétiques : posologie ? • Difficultés techniques, éthiques et pratiques

  5. Caractéristique physiologique essentielle = immaturité • Processus physiologiques immatures: • Conséquences sur la pharmacocinétique • Conséquences sur la réponse thérapeutique • Conséquences sur les effets indésirables • Maturation des organes et des fonctions • Toxicité sélective : contre-indications • Adaptation progressive des traitements (indications, posologie)

  6. Caractéristique physiologique essentielle = immaturité • Pathologies spécifiques liées à l’immaturité: • Apnée néonatale • Maladies des membranes hyalines • Persistance du canal artériel • Entérocolite ulcéro-nécrosante • etc, • Recherche clinique active mais encore insuffisante

  7. AMM en néonatologie • Indication pédiatrique • Rapport bénéfice/risque favorable • Ex : antalgiques, antibiotiques, surfactant pulmonaire • Contre-indication pédiatrique • Toxicité sélective : cyclines, fluoroquinolones • Pharmacocinétique limitante : cisapride, chloramphénicol • Sensibilité particulière : anti-histaminiques, vasoconstricteurs, cisapride • Détermination de la posologie • Choix de la posologie initiale pour les essais cliniques • Études pharmacocinétiques complémentaires indispensables

  8. Établissement du schéma posologique • Niveau 1 : Détermination de la posologie « standard » • Utilisation des données de l’adulte comme point de départ • Prise en compte des différences pharmacocinétiques attendues ou études pharmacocinétiques ad hoc • Méthodes bayésiennes séquentielles (sans PK) • Niveau 2 : Adaptation individuelle de posologie • Médicaments à marge thérapeutique étroite • Dosage sanguin du médicament sauf si moyen direct de suivi de l’effet

  9. Pharmacodynamie Pharmacocinétique CL=50 Dose CL=150 AUC Pharmacocinétique et choix de la posologie

  10. Variabilité pharmacocinétique

  11. Choix de la posologie initiale • Objectif : • Atteindre le même niveau de concentrations que chez l ’adulte • Choisir : forme galénique, dose et intervalle d’administration • Normalisation de la dose totale • poids (mg/kg) • surface corporelle (mg/m2) • allométrie (mg/kg3/4)

  12. Doses d’entretien selon le modèle allométrique

  13. Limites d ’application • Principe de calcul acceptable si marge thérapeutique large • En pratique, posologie en mg/kg (donc différences ) • Si marge thérapeutique étroite, nécessité de concentration ciblée précisément • Exemple Nétromycine : • Adulte : 4 à 6 mg/kg/j en 3 inj (soit 1.5 à 2 mg/kg/inj) • N-né (terme et prématuré) : 6 à 7.5 mg/kg/j en 2 inj (soit 3 à 3.75 mg/kg/administration) • Dose totale = 1/16 dose adulte (21 vs 350 mg) mais répartition différente • Considérer surtout les modifications attendues de la pharmacocinétique vis-à-vis d’un paramètre donné • Volume de distribution • constante d’élimination

  14. Rappel des principales modifications PK

  15. Variations physiologiques de la composition corporelle

  16. Conséquence pharmacocinétique : modification de Vd

  17. Maturation du métabolisme hépatique • Maturité initiale et vitesse de maturation très différentes • selon âge gestationnel • selon système enzymatique • selon isoformes d’une même enzyme • Profils possibles • Augmentation brutale 15è j de vie • Augmentation progressive sur plusieurs mois • Augmentation progressive jusqu’à puberté

  18. Conséquences pharmacocinétiques

  19. Particularités de l’élimination rénale en pédiatrie • Naissance : • FG = 20-30% valeurs adulte (mL/min/1.73 m2) • 1 semaine : • Augmentation très rapide (+ 50%) FG et débit sanguin • 3 semaines : • FG = 50-60% valeurs adulte (mL/min/1.73 m2) • 3 à 6 mois : • Valeurs adulte

  20. Problème = quantifier les différences

  21. Méthodologie des études pharmacocinétiques • Pharmacocinétique conventionnelle • Peu de sujets • Prélèvements sanguins nombreux • Groupe homogène • Pharmacocinétique de population • Nombreux sujets • Peu de prélèvements sanguins • Étude des covariables = facteurs individuels tels que âge

  22. Pharmacocinétique conventionnelle x x x x Concentration x x x x x x Temps

  23. Pharmacocinétique de population x x plusieurs individus x Concentration x x x x x x Temps

  24. Clairance du médicament Θ2 Θ1 Clairance de la créatinine Analyse des covariables âge

  25. Pharmacocinétique de population du cisapride • Étude chez 49 nouveau-nés • Age: 24 à 42 SA • Confirme la posologie en mg/kg • Pas d’influence d’autres caractéristiques individuelles

  26. Pharmacocinétique conventionnelle Pharmacocinétique âge-dépendante, après prise en compte du poids

  27. Application à la détermination de la posologie • Posologie a priori: • Basée sur les caractéristiques pharmacocinétiques • Dose et intervalle d’administration pour concentrations identiques à l’adulte • Peut varier avec l’âge et donc nécessité de ré-adapter • Ex. cisapride: dose réduite 0.2 mg/kg x 4 en période néonatale puis possibilité d ’augmenter • Possible seulement si effets similaires adulte vs nouveau-né

  28. Clairance zidovudine (AZT) nouveau-nés et prématurés CL de ref N-né à terme Voies IV et PO Prématurés < 30 SA vs CL nouveau-né à terme Prématurés > 30 SA vs CL nouveau-né à terme

  29. Proposition de posologie de l ’AZT en néonatologie • Nouveau-nés à terme: • 2 mg/kg / 6h • Prématurés : • 1.5 mg/kg (IV) ou 2 mg/kg (PO) / 12h • jusqu’à 14 jours de vie (> 30 SA) ou jusqu ’à 30 jours de vie (< 30 SA) • puis 2 mg/kg / 8h jusqu’à 6 semaines de vie

  30. Posologie de caféine selon âge gestationnel et âge post-natal • Maturation linéaire in utero, exponentielle après la naissance • Conséquences pharmacologiques (apnée du Nouveau-né): • Dose initiale selon AG (prématuré / non) • Intervalles d ’administration selon APN < 1 mois 24h 1-2 mois 12h > 2 mois 8h

  31. Synthèse de quelques études

  32. Justification du suivi thérapeutique • Posologie a priori pas toujours très précise • Important pour les médicaments à marge thérapeutique étroite • Variabilité résiduelle : • différence entre concentration prédites et concentrations réelles • Suivi thérapeutique pharmacologique: • Prescription initiale a priori • mesure des concentrations réellement obtenues • réajustement de la posologie

  33. Exemple de la caféine * Apnées idiopathiques du prématuré. * Utilisation du citrate de caféine (stimulant central et respiratoire). * Dose de charge de 20 mg/kg. * Doses d’entretien de 5 mg/kg/jour. * Contrôle régulier de la caféinémie (variabilité interindividuelle). * Intervalle thérapeutique de 10 à 20 mg/L.

  34. Adaptation de posologie * Recommandations posologiques (Pons et al.) : * jusqu’à 1 mois d’âge post-natal (APN) 1 administration quotidienne. *à partir d’1 mois d’APN 2 administrations quotidiennes espacées de 12 heures. * Adaptation sur la base des concentrations mesurées chaque semaine

  35. Résultats

  36. Schéma posologique à 1 administration/jour • Moyenne : 15,22 ± 3,73 mg/L (251caféinémies). • 215 dans l’IT et 36 hors de l’IT.

  37. Schéma posologique à 2 administrations/jour • Moyenne: 15,84 ± 4,56 mg/L (94 caféinémies). • 77 dans l’IT et 17 hors de l’IT.

  38. Conclusion • Bon maintien des caféinémies dans l’IT. • Pas de différence significative entre les deux schémas d’administration. • Passage de 1 à 2 administrations quotidiennes à 1 mois d’APN et adaptation de posologie permettent un traitement bien adapté.

  39. Principe de l’estimation bayésienne pour les adaptations très précises Concentration(s) mesurée(s) Covariable(s) individuelle(s) • Modèle PK-POP • Paramètres moyens • Variabilité • Covariables Paramètres individuels a posteriori Paramètres individuels a priori Simulation des concentrations

  40. Adaptation bayésienne des aminosides • Ex: Gentamicine (aminosides) • Élimination rénale exclusive (FG) • Infection systémique adulte : 3 mg/kg/j en 2 à 3 administrations • Pic = efficacité • Concentration résiduelle = néphrotoxicité, ototoxicité

  41. Adulte 3 mg/kg/j en 2 injections Femme 40 ans, 55 kg, CLcr 107 mL/mn; 80 mg x 2

  42. Posologie adaptée  3.5 mg x 2  7 mg x 1 (3 mg/kg/j) (6 mg/kg/j) Bébé prématuré (32 SA), 1 semaine de vie, 2.3 kg

  43. Conclusion : posologie en pédiatrie • Établie sur la base des modifications liées à l ’âge ou à la maturation (indication pédiatrique): • Études pharmacocinétiques ad hoc par tranches d ’âge • Extrapolation à partir des données de l’adulte et des caractéristiques pharmacocinétiques du médicament puis validée en clinique • Fixée a priori puis adaptée individuellement sur la base de la réponse ou des concentrations mesurées • Suivi thérapeutique • Indéterminée (pas d’indication pédiatrique) • Si indication, extrapoler en tenant compte des propriétés pharmacologiques

  44. Hypothèse a priori: relation « concentration-effets » similaire • Dépression respiratoire avec opiacés • Plus fréquente chez nouveau-nés < 3 mois • Courbe « PCO2 - concentration » non différente entre 2 et 570 j de vie • = Clairance plus faible chez nouveau-né • Tolérance du fentanyl • Meilleure chez le nouveau-né • = Augmentation du volume de distribution • Troubles du rythme avec cisapride • Plus fréquents en néonatologie • Concentrations élevées par diminution de clairance • ET sensibilité canaux K+ supérieure chez animaux nouveau-nés • Médicament retiré du marché

  45. Suivi des effets des médicaments utilisés en néonatologie • Posologie définie  • Indications thérapeutiques • Suivi au long cours d’enfants exposés indispensable • Corticoïdes et maturation pulmonaire • AINS et fermeture du canal artériel • Poursuivre l’évaluation !! Effectifs limités

More Related