I micobatteri non tubercolari: aspetti microbiologici e clinici

1. I micobatteri non tubercolari: aspetti microbiologici e clinici Enrico Tortoli

2. Il Mycobacterium tuberculosis complex • M. tuberculosis • M. bovis - M. bovis BCG • M. africanum (tipo I e II) • M. caprae • M. microti • M. pinnipedii • “M. canettii”

3. I micobatteri non tubercolari • Differiscono dal M. tuberculosis complex per: • Habitat • Virulenza • Contagiosità • Sensibilità ai farmaci

4. Habitat • I micobatteri del MTC sono parassiti obbligati di uomo e/o animali • I MNT sono ubiquitari, si ritrovano nelle acque e nel suolo; possono infettare, oltre all’uomo, piante ed animali

5. Virulenza • I micobatteri del MTC sono patogeni • I MNT sono opportunisti; danno luogo a malattia solo nei soggetti con condizioni predisponenti

6. Contagiosità • Per il micobatterio tubercolare il contagio interumano è la più comune fonte di infezione. Molto meno frequente è il contagio fra animali ed uomo • Le infezioni da MNT originano quasi sempre dall’ambiente. Il contagio interumano è inesistente, nei rari casi familiari è sempre presente una sorgente comune. Molto raro è il contagio da animale ad uomo

7. Sensibilità ai farmaci • Le specie appartenenti al MTC sono normalmente sensibili a isoniazide, etambutolo e rifampicina; variamente sensibili alla pirazinamide • I MNT non sono quasi mai sensibili a isoniazide e pirazinamide. Le differenti specie sono variamente sensibili a macrolidi, chinoloni, aminoglicosidi, rifamicine • Lo spettro di sensibilità dei micobatteri a crescita rapida ed a crescita lenta è totalmente differente

8. I micobatteri non tubercolari • Le specie note sono oltre 130, il 70% di queste sono state descritte negli ultimi 15 anni • Mediamente, ogni anno vengono descritte tre specie nuove

9. Patologie da MNT • Polmonari • Linfonodali • Cutanee • Osteo-articolari • Disseminate • Sepsi

10. Infezioni polmonari • Sono le più frequenti fra le patologie imputabili ai MNT • La via di ingresso è quella inalatoria • I micobatteri sono presenti nell’ambiente, spesso anche nelle acque della rete idrica. Gli aerosol costituiscono il più importante veicolo di infezione • I quadri patologici nei pazienti HIV-negativi sono completamente diversi da quelli degli HIV-positivi

11. Infezioni polmonari nel paziente HIV-negativo • Malattia: indistinguibile dalla tubercolosi, progressione lentissima • Manifestazione variabilissima, da asintomatica a cavitaria • Quadro radiografico caratterizzato da fibrosi, cavitazione dei lobi superiori, opacità nodulare o parenchimale, ispessimento pleurico • Bersaglio: pazienti anziani con vari problemi polmonari predisponenti (silicosi, BCO, pneumoconiosi, pregressa tubercolosi o micosi, bronchiettasie, tumori) • Sintomi: tosse produttiva, febbre, dimagrimento, debolezza, insufficienza respiratoria, emottisi

12. Infezioni polmonari nel paziente con AIDS • La malattia è quasi sempre preceduta da una fase di colonizzazione dell’apparato respiratorio • Il quadro radiografico è spesso normale o presenta adenopatie ilo-mediatiniche; la progressione è rapida • Bersaglio: pazienti con numero di linfociti CD4 <100/mL • Sintomi: tosse, febbre, dimagrimento

13. MAC • Il Mycobacterium avium complex comprende: • M. avium • M. intracellulare • M. chimaera • M. colombiense • Svariati micobatteri non ancora classificati • M. avium e M. intracellulare sono largamente presenti nell’ambiente ed in particolare nelle acque

14. Infezioni polmonari da MAC • Tre quadri clinici distinti • Sindrome tipica • Paziente tipo: maschio, anziano, con pneumopatia cronica • Sintomi: tosse produttiva, astenia, dimagrimento, febbricola, sudorazioni notturne, emottisi • Quadro radiologico: infiltrati, noduli, cavitazioni • Sindrome di “Lady Windermere” • Paziente tipo: femmina, anziana, senza patologie predisponenti ma con anomalie strutturali della gabbia toracica • Sintomi: tosse produttiva; febbre ed emottisi compaiono solo in caso di compromissione polmonare diffusa • Espettorato frequentemente positivo all’esame microscopico • Infezione nei pazienti con fibrosi cistica • Le infezioni da M. intracellulare hanno una prognosi migliore di quelle da M. avium

15. Infezioni polmonari da MAC: terapia • Non esiste correlazione fra sensibilità in vivo ed in vitro • Antibiogramma consigliato solo per la claritromicina e solo in caso di fallimento terapeutico • Terapia standard: claritromicina, rifampicina ed etambutolo per almeno un anno • In 6 mesi si ottiene la negativizzazione del 60% dei pazienti con sindrome tipica e del 90% di quelli con sindrome di Lady Windermere • Nei casi più gravi può essere necessario il ricorso alla chirurgia

16. Mycobacterium xenopi • La specie più frequentemente isolata in molti paesi europei, fra i quali l’Italia • Crescita lentissima con optimum a 42°C; isolato frequentemente dalle acque, comprese quelle calde • La crescita può non risultare evidente in terreno liquido • Patologie polmonari in pazienti anziani nei quali si manifesta con tosse, febbricola, dimagrimento • Quadro radiologico caratterizzato da cavitazioni ai lobi superiori, fibrosi e noduli • Terapia con rifampicina ed etambutolo per 24 mesi • Mortalità elevata, superiore a quella da MAC

17. Infezioni polmonari da M. kansasii • M. kansasii, specie fotocromogena a crescita lenta presente nel suolo e nelle acque • 5 diversi sottotipi • I. frequentemente patogeno per l’uomo • II. patogeno solo per i soggetti immunocompromessi • II, IV e V. ambientali

18. probe + probe - 8 12 + HIV 44 7 - Le varianti di M. kansasii chi2 = 15,696 P = 0,00007

19. Infezioni polmonari da M. kansasii • Fattori di rischio: patologie polmonari predisponenti, tumori, alcolismo • Sintomi: malessere, tosse, astenia, dimagrimento, (febbre) • Bersaglio: anziani maschi, residenti prevalentemente in città • Lesioni fibrose o nodulari, bronchiettasie, caverne, localizzate nei lobi superiori • Positività colturale nel 75% dei casi, microscopica nel 30% • Antibiogramma eseguibile limitatamente alla rifampicina e solo in caso di fallimento terapeutico • Terapia con rifampicina, isoniazide ed etambutolo (uso di claritromicina in caso di resistenza alla rifampicina) per almeno 18 mesi (almeno 12 dopo la negativizzazione della coltura)

20. Mycobacterium malmoense • Specie nota da oltre 30 anni, frequentemente isolata in Scandinavia e Gran Bretagna, non molto frequente negli altri paesi • Reperto eccezionale nei pazienti HIV+ • Isolamento ed identificazione problematici • La crescita può non risultare evidente in terreno solido • Patologie polmonari in pazienti anziani con problemi respiratori, fumatori ed alcoolisti • Sintomatologia caratterizzata da tosse, dimagrimento ed emottisi • Microscopia frequentemente positiva • Maggior virulenza rispetto agli altri MNT • Terapia con rifampicina ed etambutolo per 24 mesi

21. Mycobacterium szulgai • Specie isolata raramente ma quasi sempre clinicamente significativa • Scotocromogeno a 37°C e fotocromogeno a 25°C • Patologie polmonari in pazienti anziani nei quali si manifesta con tosse, astenia, febbricola, dimagrimento • Quadro radiologico caratterizzato da infiltrati apicali e cavitazioni • Buona risposta alla terapia

22. Mycobacteriumsimiae • Specie il cui isolamento è più frequente in particolari aree geografiche • Talvolta responsabile di colonizzazioni temporanee o persistenti • Identificazione problematica, fotocromogeno • Patologie polmonari in pazienti anziani con problemi respiratori o con esiti di TB • Sintomatologia caratterizzata da tosse e dispnea • Microscopia frequentemente positiva • Resistente in vitro a quasi tutti i farmaci, terapia per tentativi ed errori

23. Patologie polmonari da micobatteri a crescita rapida • Le specie coinvolte più frequentemente sono M. abscessus e M. fortuitum • Patologie predisponenti: neoplasie, precedenti micobatteriosi, fibrosi cistica • Bersaglio: pazienti anziani, preferibilmente di sesso femminile, il fumo non sembra essere un fattore di rischio • Quadro radiologico caratterizzato da infiltrati interstiziali o noduli • La malattia viene diagnosticata, in media, a 2 anni di distanza dall’inizio della sintomatologia • Si registra un miglioramento già dopo un mese di terapia ma sono frequenti le ricadute al termine del trattamento • Nelle infezioni da M. fortuitum la prognosi è più favorevole • Nei casi più gravi può rendersi necessario il ricorso alla chirurgia

24. Patologie polmonari da micobatteri a crescita rapida • I micobatteri a crescita rapida sono resistenti ai farmaci antitubercolari • M. fortuitum è sensibile ad tobramicina, cefoxitina, imipenem, ciprofloxacina e claritromicina • M. abscessus è sensibile ad amikacina e claritromicina • Il saggio della sensibilità ai farmaci, eseguibile determinando le MIC, è raccomandato

25. MNT emergenti • M. goodii frequente in pazienti con infiammazione polmonare dovuta a inalazione di lipidi (lipoid pneumonia) • M. immunogenum isolato spesso dagli aerosol che si formano da fluidi impiegati nella lavorazione dei metalli; la presenza di tali aerosol nell’ambiente lavorativo è associata ad elevata incidenza di polmonite allergica fra i lavoratori

26. Linfoadenopatie da MNT • Gonfiore unilaterale dei linfonodi cervicali non dolente e non accompagnato da coinvolgimento toracico • Scrofula: patologia dell’infanzia, eccezionale nell’adulto • Evoluzione caratterizzata da colliquazione e fistolizzazione • Infezione per via orale attraverso lesioni di gola, gengive e labbra • Terapia chirurgica; trattamento antibiotico quasi sempre inefficace

27. MNT responsabili di linfoadeniti • M. scrofulaceum è classicamente considerato il principale responsabile della scrofula • M. avium complex, è attualmente il più frequente responsabile di linfoadeniti cervicali da MNT • M. haemophilum e M. malmoense sono certamente sottostimati a causa dell’isolamento problematico

28. Linfoadeniti: patogeni emergenti • M. bohemicum • M. lentiflavum • M. interjectum • Altri scotocromogeni a crescita lenta

29. Infezioni della pelle e deitessuti molli • Conseguenti a traumi o ad interventi chirurgici (specialmente di chirurgia plastica o cardiaca) • Lesioni cutanee o sottocutanee nodulo-granulomatose che si sviluppano nel giro di un mese e che possono interessare i linfonodi sottostanti • Disseminazione frequente con ulcerazione e formazione di cellulite • Quasi tutte Ie specie a crescita rapida possono essere coinvolte

30. MNT responsabili di infezioni della cute e dei tessuti molli • M. abscessus • M. chelonae • M. fortuitum • M. smegmatis • M. haemophilum (negli immunodepressi) • “nuovi micobatteri” • M. goodii (casi successivi ad impianto di pacemaker o ad interventi di chirurgia plastica al seno) • M. mageritense (casi conseguenti a liposuzione) • M. wolinskyi (casi successivi ad interventi di chirurgia plastica al volto e casi, di origine post-traumatica, responsabili di cellulite)

31. Mycobacterium marinum • Comune nella acque (dolci o salate) e responsabile di infezioni nei pesci • Infezioni granulomatose (talvolta sporotricoidi) negli acquariofili (avambraccio e mano) • Terapia con amikacina, claritromicina, doxiciclina, etambutolo e sulfametoxazolo

32. Mycobacterium ulcerans • Responsabile dell’ulcera del Buruli, la terza più frequente malattia micobatterica dopo tubercolosi e lebbra • Unico micobatterio produttore di tossina • Nelle regioni tropicali provoca estese ulcerazioni necrotizzanti, non dolenti, principalmente nei bambini • Probabilmente ha il suo serbatoio nelle acque e può essere trasmesso da insetti • Terapia chirurgica ricostruttiva

33. Infezioni osteo-articolari • Bersagli: sinovia, guaine tendinee, borsa, tessuto osseo, dischi intervertebrali • Conseguenti a fratture aperte, a traumi invasivi o a ferite chirurgiche (soprattutto in cardiochirurgia) • Evoluzioni possibili: perdita di funzionalità, gonfiore, formazione di fistola o di granuloma, osteomielite e/o cellulite, necrosi dell’osso • Condizioni predisponenti: reumatismo cronico, terapie steroidee

34. MNT responsabili di infezioni osteo-articolari • M. abscessus • M. chelonae • M. fortuitum • M. smegmatis • “nuovi micobatteri” • M. goodii frequentemente responsabile di osteomielite e/o cellulite in soggetti giovani con fratture aperte • M. monacense isolato da una feritasusseguente a trauma con penetrazione di corpo estraneo

35. Infezioni disseminate • Bersaglio: pazienti immunocompromessi • AIDS, leucemici, trapiantati, trattamenti steroidei prolungati • Sintomi: febbre, perdita di peso, dolori addominali, splenomegalia, diarrea • Frequentissime in AIDS fino a pochi anni fa, sono state drasticamente ridimensionate dall’introduzione delle terapie a base di inibitori delle proteasi • In aumento i casi relativi agli immunocompromessi HIV-negativi

36. MNT responsabili di infezioni disseminate • M. avium si ritiene che colpisca oltre il 50% dei pazienti con AIDS gravemente immunocompromessi non trattati con anti-retrovirali • M. genavense • Colpiti soggetti giovani, prevalentemente maschi, con <25 CD4/mL • Isolato per lo più da sangue, ma anche da linfonodi e da biopsie duodenali • Rarissimo nei soggetti HIV-negativi • Incidenza stimata pari al 10% circa delle infezioni non tubercolari disseminate • Presentazione clinica sovrapponibile a quella delle infezioni disseminate da MAC • Risposta al trattamento simile a quella delle infezioni da MAC • M. celatum • Responsabile di infezioni disseminate associate, o meno, a patologie polmonari

37. Mycobacterium genavense • Descritto nel 1992 • Assenza di sviluppo sui comuni terreni solidi • Crescita lentissima in terreno liquido (preferibilmente a pH leggermente acido) • Isolamenti, generalmente ripetuti, da sangue, midollo osseo, linfonodo, milza, espettorato • Non identificabile con i metodi tradizionali

38. Cinetica di crescita di alcune specie di micobatteri in terreno liquido

39. Mycobacterium celatum • Spesso erroneamente identificato come MAC o come M. xenopi • Presenza di 3 diversi genotipi • Cross-reattività dei genotipi 1 e 3 con M. tuberculosis complex • Resistenza intrinseca alla rifampicina, sensibilità alla claritromicina • Negli HIV-positivi all’infezione disseminata si associa spesso anche la localizzazione polmonare • Negli HIV-negativi può essere responsabile di infezioni polmonari • Presente nel suolo e nelle acque

40. Sepsi • Sono stati segnalati vari casi di sepsi da catetere dovuti a micobatteri a crescita rapida • M. immunogenum (casi in soggetti con trapianto di midollo osseo, leucemici, portatori di pacemaker)

41. I “nostri” micobatteri • 1995 Mycobacterium conspicuum • 2 infezioni disseminate, una delle quali in AIDS • 1999 Mycobacterium tusciae • 1 linfoadenopatia infantile • 2001 Mycobacterium doricum • 1 isolamento da liquor, in AIDS • 2002 Mycobacterium palustre • 1 linfoadenopatia infantile • 2004 Mycobacterium chimaera • numerosi casi di patologie polmonari nell’anziano • 2005 Mycobacterium florentinum • vari isolamenti (linfoadenite, polmonari ecc.) • 2006 Mycobacterium colombiense • vari isolamenti da emocolture di pazienti colombiani con AIDS • 2006 Mycobacterium monacense • isolamento da una ferita infetta • 2007 Mycobacterium alsiense • 2 pazienti con patologia polmonare • 2008 Mycobacterium arosiense • isolato ripetutamente da lesioni osteomielitiche di un giovane con deficit immunitario genetico

42. Conclusioni 1 • Nei pazienti con AIDS la grande maggioranza delle infezioni da micobatteri sono disseminate, il loro numero si è drasticamente ridotto con l’introduzione dei farmaci anti-retrovirali • Nei pazienti HIV-negativi • i micobatteri a crescita lenta sono prevalentemente coinvolti in infezioni polmonari e linfoadeniti • i micobatteri a crescita rapida sono prevalentemente responsabili di infezioni cutanee, osteo-articolari e setticemie • Il numero di casi dovuti ai “nuovi” micobatteri è certamente sottostimato a causa delle difficoltà di identificazione di questi ultimi • Il ruolo dei micobatteri a crescita rapida è certamente più importante di quanto generalmente si pensa • La corretta identificazione dell'agente eziologico è indispensabile per l'inquadramento clinico e per la scelta della terapia • I sistemi di identificazione convenzionali non permettono il riconoscimento delle specie micobatteriche nuove o comunque rare • L'identificazione delle specie per cui non sono disponibili probe commerciali risulta spesso problematica e dovrebbe essere demandata a centri dei riferimento

43. Conclusioni 2 i criteri ATS Requisiti minimi per la diagnosi di infezioni polmonari dovute a MNT • Criteri clinici (entrambi necessari) • Pneumopatia, cavitaria o non • Esclusione di altre possibili cause di infezione • Criteri microbiologici (almeno uno) • Coltura positiva da almeno 2 campioni di escreato • Coltura positiva da almeno un campione di BA o di BAL • Coltura positiva da biopsia evidenziante caratteristiche istopatologiche patognomoniche • Associazione di biopsia evidenziante caratteristiche istopatologiche patognomoniche e di almeno una coltura positiva da escreato