1 / 40

Puregon i Orgalutran Optimalni partneri za stimulaciju ovulacije

Puregon i Orgalutran Optimalni partneri za stimulaciju ovulacije. Velimir Šimunić. Zavod za humanu reprodukciju Klinika za ženske bolesti i porode KBC-a i Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu, Petrova. ZADAR, svibanj, 2012. Izvantjelesna oplodnja - IVF: što utječe na uspjeh?.

purity
Download Presentation

Puregon i Orgalutran Optimalni partneri za stimulaciju ovulacije

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. PuregoniOrgalutran Optimalni partneri za stimulaciju ovulacije Velimir Šimunić Zavod za humanu reprodukciju Klinika za ženske bolesti i porode KBC-a i Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu, Petrova ZADAR, svibanj, 2012.

  2. Izvantjelesna oplodnja - IVF: što utječe na uspjeh? KVALITETA Spermija Embrija Receptivnost endometrija Oocita 12 oocita D I J E T E • izvedba postupka

  3. Uspjeh IVF-a: zrelost i kompetentnost oocita Zrelost oocite Kontrola ciklusa SINKRONO • zrenje jezgre • zrenje citoplazme • kompetentnost mejoze • i mitoza • folikulogeneza • - signali oocita-folikul Muralna gr.st. Cumulus gr.st. GJ Oocita MII arest Stimulacija ovulacije – gonadotropini  mogući efekti • poremećen metabolizam oocite • asinkrona maturacija – jezgra / citoplazma • distribucija mikrovila, receptori oolemme, polispermija • abnormalna oscilacija Ca++ • razvojna inkompetentnost • izostanak metilacije DNK  represija genske aktivnosti Višestruka folikulogeneza – prekobrojne oocite • nisu sve predodređene za ovulaciju • visok udio inherentno kompromitiranih Anderson, 2006. Swain, 2008.

  4. Uspjeh IVF-a: zrelost i kompetentnost oocita oocita genske – aktivnosti - epigenske Aneuploidne oocite IVF DOB • 30-70% oocita • 75% nezrelih oocita • 8% oocita  dijete •  35 g. → 23% • 35-39 g. → 50% •  40 g. → 90-95% Edgar, RBO, 2007. Sher, RBO, 2008. Gook, HR, 2009.

  5. Uspjeh IVF-a: kvaliteta zametaka Embrio abnormalnosti - aneuploidija morfološka analiza mejoza – mitoze morfokinetika vremenska crta razvoja - time lapse - D3 → 8 st. metabolomics pravilnost blastomere multinukleacija fragmentacija embrio – 50-75% abnormalno Blastocista abnormalni kromosomi 30-45% Selekcija embrija za ET - PGS • FISH – fluorescence in situ hibridization • CGH – comparative genomic hibridization Moguća implantacija i trudnoća Rubio, 2007. Mune, 2006. Fraguali, 2008.Wells, 2000. Fishel, 2011. Halte, 2007. Embryo Scope

  6. Uspjeh izvantjelesne oplodnje: implantacija “window of implantation” OV 20 24 28 RECEPTIVAN ENDOMETRIJ • sinkroni dijalog embrio-endometrij Ginekološke bolesti IMPL. • apozicija, adhezija, penetracija • P4, E2→ expr. RA, RE2, RP4 • angiogeneza • decidualizacija • βHCG → CL i endometrij • blastocista – uklanja mucin - decidua • endometrioza • adenomioza • hidrosalpinx • miom • polip endometrija • PCOS • endometritis P4R • stimulacija ovulacije – visok E2 • Biosignali – citokini, FR • β3 integrin • leukemija inhibitorni F. – LIF • IGFBP-1, HB-EGF • IL-11, IL-1, TNF • Ghrelin Poboljšanje receptivnosti ? • endoskopske op. • ozljeda-biopsija prije IVF-a • liječenje upale • mršavljenje • Metformin • Heparin, DXM, Imunoglobulini • izražaj HOXA 10 / HOXA 11 gena • rec. LIF • PINOPODI Brinsden, 2009., Rockow, 2010., Dekel, 2010., Cakmak, 2011.

  7. Stimulacija ovulacije: optimalan broj oocita za uspjeh IVF-a CPR % OHSS 2,7-4,2% 50 42-45% 40 CPR - OR 30 200 IU FSH bolje 100 IU FSH bolje 20 1,07 (CI 0,79-1,46) 10 broj oocita 3 6 9 12 15 1 Devroey, 2009/2011. Blockeel, 2011. v.d. Gaast, 2006. 6 oocita bolji PR od  10 oocita Pellicer Hoomans, 2002. Out, 2001/04. Tan, 2005.

  8. IVF: koliko je oocita potrebno za uspjeh? CPR % 60 Vrlo nizak uspjeh 5-15% Porast uspjeha Plato podjednak uspjeh 50 < 35 g. 40 35-43 g. 30 20 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 BROJ OOCITA PR OPTIMALNO

  9. Blaži IVF protokoli: Redukcija aneuploidije biopsija embrija → FISH Klasični IVF Blaži protokoli 12,1 6,5 35% 1,8 8,2 3,9 51% 1,8 Oocita 12,1 8,2 Embrija / pacijent 6,5 3,9 E – normalna morfologija 35% 51% E – kromos. abnormal. 73% 55% E – kromos. normal. (No) 1,8 1,8 73% 55% 1,8 = 15% 1,8 = 22% Br./% 12,1 8,2 6,5 3,9 1,8 1,8 Baart et al,HR,2007. oocite embrija Embrija krom.norm.

  10. Stimulacija i indukcija ovulacije Učinkovitost i prednosti PUREGON Folitropin β ORGALUTRAN Ganirelix

  11. Stimulacija ovulacije: čimbenici koji utječu na uspjeh i odabir protokola • dob žene • volumen jajnika • AFC – rezerva jajnika • m. ciklus • prijašnji postupci • BMI - debljina • razina hormona • FSH, E2, Inhibin B (bazalno) • AMH • LH • Progesteron • PRL / TSH • pušenje P4, E2 LH P4, LH E2 2 FF 11 B HCG

  12. PUREGON OSOBINE DOZA NAČIN UPORABE

  13. PUREGON: temeljne osobine - bez LH - bez onečišćenja • Follitropin beta   99% čisti FSH • Rekombinantni FSH  gen. ing. iz st. ovarija • Primjena I.M. / subc. (bolje) • - bioraspoloživost 77% / max za 12 h • Tri oblika: • = 50 IU / bočica • = 300 IU • = 900 IU • Nuspojave – 15%  iste i kod drugih GN • - 3-5% lokalna reakcija • - OHSS / VTE / višepl. TR Puregon pen → udio korištenja svijet – 35-60%

  14. Stimulacija ovulacije - IVF: Follitropin beta - PUREGON HCG OPU BLAGI P. Puregon 50-150 IU STANDARDNI P. Puregon 50-375 IU / flex Antag. GnRH 1 9 2 3 4 5 6 7 8 10 11 12 13 14 15 Dani ciklusa Agonisti GnRH → dugi / kratki protokol UZV H UZV UZV/H fol17

  15. PUREGON UČINKOVITOST IVF / ICSI

  16. Stimulacija ovulacije: odabir preparata za folikulogenezu (KOH) Dosadašnja istraživanja, RCT, metaanalize, Cochrane S.R. Nisu utvrdila značajniju prednost jednog od GN • Gonal F (rec FSH) • Puregon (rec FSH) • Menopur (HP – FSH) Niti postoje razlike u dozi, komplikacijama Westergaard, 2003. Andersen, 2006. Al Inany, 2008/2009. Coomarasany, 2008.

  17. Stimulacija ovulacije: usporedba rFSH / HP-HMG • 30 tisuća ciklusa / žene  40 g. / 4 zemlje • rFSH (74%) i HP-HMG (26%) + ag GnRH • prosječna dob žena 32,9/33,1 g rFSH HP-HMG Stimulacija (dana) 11,4 11,6 Ampula GN (pr) 2072 2540 Oocita (br) 10,8 9,8 TR / Asp % 33,04% 32,04% Ab. Spont. 6,2% 6,0% Višepl. TR 30,8% 25,9% OHSS (I – III) 18,9% 14,1% 11,4 2072 10,8 33,04% 6,2% 30,8% 18,9% 11,6 2540 9,8 32,04% 6,0% 25,9% 14,1% 33,04% 32,04% Trew et al, RBO, 2010.

  18. PUREGON: ranije studije – IVF/ICSI Usporedba s Follitropin alfa (Gonal F) n = 1268 Puregon Gonal F Oocita 8,4 9,9 TR/cikl. 30,7 29,7 30,7 29,7 • ista učestalost višeplodnih TR i OHSS • isti perinatalni pokazatelji • 10% niža cijena stimulacije Brinsden, 2000. Harlin, 2000. Hugues, 2001/2002. Platteau, 2003. Williams, 2003.

  19. PUREGON: učinkovitost uzagoniste GnRH– IVF/ICSI agoniste GnRH • 3 najveće studije 1 2 3 TR/c 36,5% 33,9% 36,4% 32,9% živorođene djece  1 Platteau, HR, 2003. 2 The EU/Midleeast St.Gr., 2001. 3 Flukar, F.St., 2001.

  20. PUREGON: Učinkovitosti uzantagoniste GnRH– IVF/ICSI antagoniste GnRH Pang, 2003. n=60 Devroey, 2009. n=750 Tavmergen, 2009. n=199 Mannaerts, 2010. n=128 Oocita 13,912,512,110,6 Kval. E 5,34,44,53,0 Klin.TR/c 45%38,1%35,7%34,4% RCT  ukupno TR/cikl. 38,3% Uspjeh bez obzira na endogeni LH/P4 porast

  21. PUREGON Stimulacija ovulacije IUI Kronične anovulacije

  22. Indukcija ovulacije : Puregon i PCOS (nisu ranije koristile Clomiphene C. - CC) kumulativno 1. ciklus 3 ciklusa TR % 55,9 Puregon 50 41,6 40 Puregon 34,9 C.C. 31,9 30 C.C. 20 10 Uredne viabilne TR Kliničke TR sve * brže se postiže TR Homburg, 2009.

  23. PUREGON pen Prednost postupnog doziranja

  24. PUREGON: Prednost postupnog i blagog povišenja doze (po 25 IU)  step up DOZA 550 – 813 IU Rezultat % TR Trajanje stimulacije 14,2 dana Bifolikularnost 15,3% Multifolikularnost 4,7% TR / ciklus14,4% OHSS (I i II) 6,8% Odustajanje 13,5% 60 53,1 50,6 48,1 50 Monofolikularnost 62% 39,9 40 29,1 30 20 16,6 10 0 1 2 3 4 5 6 Cikl. kumulativni uspjeh • 343 žene / 945 ciklusa • PCOS 67% • IUI / Temp. odnos Calaf-Alsina, et al, BJOG 2003.

  25. Stimulacija ovulacije - IUI: Puregon u CC rezistentnih pacijentica – kronične anovulacije Lan, 2009. Leader, 2006. n= 148 n= 80 Monofolikulnost 62,1% 41,3% PCOS Lan, 2009. Kettel, 2004. n= 41 TR kliničke 33,9% 30,2% Ovulacija 85-95% Uredne TR 20-30% ciklus Kumulativno TR > 50% s 6 ciklusa • Zadovoljstvo s Puregon pen  vrlo dobro 95,2%

  26. PUREGON pen: prednosti • Za višestruku primjenu • - rezervoar (cartridge) s dozom 300 IU/900 IU • Dokazano pogodan za: • - step-up u p. s kroničnom anovulacijom • IVF/ICSI fleksibilne protokole • Fino podešavanje doze – 25 IU Optimalno Individualizirano • Učinkovitost isto kao i s GF pen • Dobro se tolerira – mikrofina igla

  27. ORGALUTRAN Ganirelix Antagonist GnRH III generacije osobine prednosti uporaba Visoki E2 Porast LH, P4 Endogeno povišen FSH Prijevremena luteinizacija FF Početak ant. 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 G a n i r e l i x 4-6 dana

  28. Orgalutran: brza redukcija LH FSH / LH IU/L Orgalutran mg/ml Orgalutran 0.25mg 8 12 FSH LH 6 9 -32% 4 6 2 3 -74% 0 7 8 9 10 11 12 • brza redukcija LH • u 6h LH ↓ 74% • za 24 h povratak u normalu • FSH blagi pad kratkotrajno – 30% Out, HF, 2002. Oberye, F.St., 1999.

  29. Koterapija antagonistima GnRH: Današnje spoznaje • postižu brzu i reverzibilnu supresiju LH • A) veća učestalost prijevremenihLH skokova • B) rana aktivnost endogenog FSH→ prednost • promjene gonadotropina - ne utječu na PR • nema hipoestrinizma – niti simptoma ↓E2 • stimulacija ovulacije je jednostavnija i kraća • niža doza FSH • trajanje ciklusa kraće / brže ponavljanje • finalno sazrijevanje oocite → agonisti (bolus) umjesto HCG • za prevenciju OHSS agonist HCG 1500 i.j. 0,2mg 9 10 11 12 14 OPU 15

  30. Koterapija antagonistima GnRH: Usporedba s agonistima • Brojna kontrolirana istraživanja, RCT, metaanalize i Cochrane s.r. • su pokazala da uz antagoniste GnRH bilježimo: • kraće korištenje gonadotropina (FSH) – • manje amp. FSH • ciklus s agonistima 2 tjedna duže terapija • manje dobivenih oocita • ali i manje cističnih folikula – ciste ↓ PR • manje embrija • podjednako urednih TR i djece – • značajno manje OHSS – RR 0,61 / OR 0,46 1–2 dana 4-6 amp.  15-20% ↓ 1-3  - 1,5 OR 0,90 – 0,99 ↓ 39 – 54% Ludwig, 2001. Tarlatzis, 2005. Griesinger, 2006. Haouzi, 2009. Al-Inany, 2006.,2007. Al-Inany, 2011. Kolibianakis, 2006

  31. Agonisti / Antagonisti GnRH: usporedba I Cochrane SR  29 – 41 studija (6571 pac.) Uredne kliničke TR 0,93 Cetrorelix CI 0,73 – 1,19 0,89 Ganirelix CI 0,77 – 1,0 0,87 0,99 Fleksibilni i Fiksni prot. CI 0,71 – 1,06 0,90 Blagi prot. CI 0,74 – 1,18 0,94 IVF CI 0,71 – 1,26 0,91 PCOS CI 0,67 – 1,22 0,¸89 Sve žene CI 0,65 – 1,23 Nema razlike SZ OR 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 1,1 1,2 1,3 Bolji agonisti Bolji antagonisti Al-Inany, et al., CSR, 2011.

  32. Antagonisti /Agonisti GnRH: usporedba II Komplikacije 0,43 OHSS  CI 0,33 – 0,57 0,25 PCOS CI 0,14 – 0,45 0,62 CI 0,41 – 0,92 Odustajanje 0,76 CI 0,56 – 1,03 Odustajanje poor R - više oocita 0,96 CI 0,70 – 1,31 Ab. spont. • Antagonisti manje • OHSS • odustajanja SZ 1 1,1 1,2 1,3 0,2 0,5 Bolji antagonisti Bolji agonisti Al-Inany, et al., CSR, 2011.

  33. Antagonisti GnRH: kada uporaba? HCG Letrozol Dostinex 8-10 dana 1 Ganirelix 0,25 3 Ganirelix 0,25 OHSS 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 OPU 20 28 2 G 0,25 G 0,25 Inhibicija LH  multidose / fiksni – fleksibilni protokol - razmak između 2 doze < 30 h 1 Inhibicija LH/P4 povišen P4 bazalno  multidose - dvokratno 2 Rizik OHSS  freeze all - antagonisti - dostinex - Letrozol 3 Devroey, 2011. Alvarez, 2007. bez konsenzusa ILI

  34. Antagonisti GnRH: protokol stimulacije ovulacije  Multidose fleksibilni protokol / fiksni HCG • CRINONE • UTROGESTAN HCG ag GnRH  3Oh ORGALUTRAN 75-375 i.j. FSH 150-225 i.j./dn podesiti dozu 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Dani ciklusa OPU ET • UZV UZV f→14/15mm f→17-19mm H H H E2200 pg/ml modif./Devroey et al, 2009.

  35. Orgalutran: klinička istraživanja prosječno EU trial / North Am. Trial / EU / Middle East Trial Orgalutran Agonisti dugi prot. Bus / Leupr / Tripto Oocita 9,411,3 Embriji 5,6 (60%)6,7 (59,3%) Embriji (kvalitetni) 3,4 (36,2%)3,2 (28,3%) Napredne TR sve 27,4%32% (OPR) E M-E st.31,0%33,9% OHSS 1,2%2,2% Nuspojave povezane s lijekom 3%3,9% 31,0% St. bez značaja 33,9% Borm, HR, 2000. Fluker, F.St., 2001. EU / Middle East, HR, 2001.

  36. Antagonisti GnRH u IVF-u: novije studije Agonisti Antagonisti 29,4% 31,4% OPR/ET Normoresponders Poor responders Bez razlike Ag/ant GnRH Alviggi, 2006. Engel, 2006. Kim, 2009. Berina, 2009. Devroey, 2009.

  37. Orgalutran / Puregon: rezultati 2 RCT • Puregon 200 i.j. / 150 IU • Orgalutran 0,25 mg / subcut. Od 7.d.c. • Iste bazalne osobine / dob 31-32 g. * ENGAGE St. n=752 ENSURE St. n=128 AFC 12,411,4 P4 (nmol/L) 1,8- Oocita 12,19,9 Vrhunski embrio 2,53,0 OPR/ET SET 27%21,7% Višeplodne TR 23,1%22,7% OHSS (II i III) 2,7%1,6% 40,6% 34,4% Dani stimulacije 99 Doza rFSH 1800 IU 1350 IU * Usporedba s Colifolitropinom Devroey, et al, HR, 2009. Mannaerts, et al, RBO, 2010.

  38. Stimulacija ovulacije Orgalutran / Puregon: prema razini bazalnog progesterona 36,9% (normalan P4) 6,3% (visok P4) 1 • razina P4 2.d.c.  CPR / ET Razina P4 Kolibianakis, HR, 2004. N P4<1 ng/ml = 3,17 nmol/L r FSH 150-225 IU 2 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Antag. GnRH Antag. GnRH 3 Razina P4 • razina P4 2.d.c. • Visoka – odmah antag. GnRH → CPR/ET → 29,2% • Normalna - ≤ 1 ng/ml → CPR/ET → 36,1% Blockeel, CPB, 2011. 4 Progesteron normalan • Progesteron normalan 2.d.c. • - dvokratno antag. GnRH → CPR/ET → 42,4% • - jednokratno → CPR/ET → 33,3% Blockeel, F. St., 2011.

  39. Stimulacija ovulacije – programiranje ciklusa: Predtretman estradiol R FSH 150 IU E2V 4mg → 6-10 dana 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Antag. GnRH • bolje programiranje ciklusa (5% OPU za vikend) • koordiniran rast antralnih folikula • supresija endogenog FSH • isti CPR kao i agon. GnRH dugi protokol / ili bolji OPR / ET  45,7% Blockeel, 2011. Fanchin, HR, 2003. Guivare`h-Leveque, 2010.

  40. ZAKLJUČCI • rekombinantni FSH • dokazano učinkovit u indukciji i stimulaciji ovulacije • uz agoniste i antagoniste GnRH • amenoreje WHO 1 i 2 • za sve MPO – NR, PR, HR • Puregon-pen – precizno doziranje • jednake učinkovitosti kao ostali GN • siguran uz malo nuspojava PUREGON • antagonist GnRH zadnje generacije • učinkovita i brza supresija LH • široke mogućnosti primjene – fleksibilni protokoli • SO je kraća, jeftinija i jednostavnija • kompetentne oocite, zameci i receptivan endometrij • značajna redukcija OHSS • CPR je isti kao kod agonista GnRH i cetrorelixa ORGALUTRAN

More Related