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Vaccins contre le H1N1

Vaccins contre le H1N1. Actualités au 29 Octobre 2009 Dr Sylvie Lariven PH SMIT, Hopital Bichat, Paris. Diaporama préparé avec les données de l’AMM et EMA disponibles à la date de l’exposé Du diaporama disponible sur le site de la SPILF, préparé par les membres de la Spilf,

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Vaccins contre le H1N1

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Presentation Transcript

  1. Vaccins contre le H1N1 Actualités au 29 Octobre 2009 Dr Sylvie Lariven PH SMIT, Hopital Bichat, Paris

  2. Diaporama préparé avec les données • de l’AMM et EMA disponibles à la date de l’exposé • Du diaporama disponible sur le site de la SPILF, préparé par les membres de la Spilf, • Des recommandations HAS disponibles à la date de l’exposé

  3. Plan • Situation épidémiologique • Quels sont les patients à risque de complication de grippe H1N1 - Qui vacciner en priorité? - Quels objectifs veut-on atteindre? - Quels sont les vaccins contre le H1N1 disponibles? - Schémas vaccinaux?

  4. Situation épidémiologique

  5. Point de situation au 27 octobre 2009 (11h)France métropolitaine • Augmentation des recours aux soins pour grippe clinique en ville, selon le réseau Sentinelles et SOS Médecins, et à l’hôpital (Oscour®), se poursuit en Île-de-France et touche également, de façon moindre, les plus grands centres urbains.Selon les données du réseau des Grog et des CNR Influenzae, le nombre de consultations pour grippe A (H1N1) 2009 est estimé à 167 000.Le taux de prélèvements positifs est beaucoup plus élevé que les semaines précédentes. Nombre de signalements de cas hospitalisés en réanimation ou soins intensifs continue à croître. semaine 43, • 76 patients ont été hospitalisés, dont 22 cas graves.4 décès de malades porteurs du virus A (H1N1) • Dans les territoires français ultramarinsDans tous les départements français d’Amérique et à Mayotte, l’activité grippale tend à diminuer. Cependant, le taux de positivité des prélèvements reste élevé, ce qui témoigne d’une circulation persistante du virus. Sur l’île de la Réunion, l’épidémie est terminée. • Décès depuis le début de l’épidémie: 17 décès attribués au virus grippal A (H1N1) 2009 dont 14 personnes confirmées en Métropole27 décès de personnes porteuses du virus grippal A (H1N1) 2009 dans les DOM-POM-COM

  6. Actualitésauniveauinternational • L’activité grippale est en augmentation dans de nombreux pays de l’hémisphère Nord. • nombre cumulé de décès confirmés et notifiés au 26 octobre = 5 857, • soit une augmentation de plus de 1 000 décès en semaine 43, essentiellement liée à un report rétrospectif des déclarations aux Etats-Unis et au Brésil. 

  7. La pandémie s’est calmée dans certaines régions Elle s’accentue ailleurs….hémisphère nord…………..en IdF On connaît les facteurs de risque de gravité. Il existe cependant des cas rapportés de cas graves mortels sans facteur de risque retrouvés. État des lieux

  8. - Patients à risque de grippe H1N1 avec complications/ décès

  9. Définition des Personnes à Risque de Grippe Grave A(H1N1)v • Tranches d’âges les plus touchées : 5 à 50 ans. • La très grande majorité des cas graves et des décès : < 60 ans. • Dans 50-90% des décès rapportés il existe une pathologie sous-jacente: • Facteurs de risques associés globalement identiques à ceux de la grippe saisonnière. • Maladies chroniques sous-jacentes (pathologie cardio-vasculaire, respiratoire, hépatique ou rénale, immunosuppression ou diabète). • Biais possible : • Les cliniciens ne rapportent que les facteurs de risque déjà connus pour la grippe saisonnière.

  10. Définition des Personnes à Risque de Grippe Grave A(H1N1)v • Grossesse : • Terrain prédisposant aux complications pour la grippe A(H1N1)v, • Risque maternel plus élevé au cours du 3ème trimestre. • USA, 15 avril 2009 - 18 mai 2009 : 32% des femmes enceintes infectées ont été hospitalisées. • Taux d’hospitalisation plus élevé chez les femmes enceintes qu’en population générale (0,32/100 000 versus 0,076/100 000). • Grossesse : facteur de risque de décès. • Entre le 15 avril et le 16 juin 2009, 6 des 45 décès notifiés aux USA, par les CDC, étaient des femmes enceintes soit 13% des décès survenus aux USA.

  11. Définition des Personnes à Risque de Grippe Grave A(H1N1)v • Obésité • Indice de masse corporelle (IMC) >30). • L'obésité morbide (IMC >40) est un facteur de risque de décès de grippe A(H1N1)v. • Cependant la part de l’obésité et des co-morbidités qui y sont fréquemment associées reste à déterminer.

  12. Définition des Personnes à Risque de Grippe Grave A(H1N1)v • Nourrissons • < 6 mois : excès de risque de mortalité. • De 0 à 2 ans et surtout ceux âgés de 0 à 1 an : excès de risque d’hospitalisation. • Mais, données américaines (4 septembre 2009) Pas, à ce stade, de sur-risque de décès, par rapport aux autres tranches d’âge, pour les nourrissons de moins de 6 mois sans pathologie associée.

  13. Définition des Personnes à Risque de Transmission de Grippe A(H1N1)v Epub 30 sept 2009. http://content.nejm.org/cgi/reprint/NEJMp0908437.pdf • Enfants d’âge scolaire • Les premiers touchés • Les plus touchées • Source de dissémination de la grippe dans la communauté • Personnel soignant - « The novel H1N1 influenza A virus, has generally been affecting young and middle-aged people, including pregnant women. This population includes most active members of the workforce, including health care workers » (Shine KI NEJM 2009) - Exposition: communautaire ou lieu de travail - Transmission nosocomiale

  14. Recommandations du HCSP pour le Vaccin Dirigé contre le Virus A(H1N1)v 1 En priorité, les personnels de santé, médico-sociaux et de secours, en commençant par ceux qui sont amenés à être en contact fréquent et étroit avec des malades grippés ou porteurs de facteurs de risque . 1 Femmes enceintes à partir du début du 2ème trimestre. 1 Nourrissons âgés de 6-23 mois avec facteur de risque. 1 Entourage des nourrissons de moins de 6 mois. 2 Sujets âgés de 2 à 64 ans avec facteur de risque .  3 Sujets âgés de 65 ans et plus avec facteur de risque. 3 Nourrissons âgés de 6-23 mois sans facteur de risque. 4 Sujets âgés de 2-18 ans sans facteur de risque. 5 Sujets âgés de 19 ans et plus sans facteur de risque.

  15. -Réduire les formes graves -Réduire la transmission -Pour le personnel soignant: avoir des professionnels présents+ diminuer le risque de transmission++ Objectifs des vaccinations Indications définies par OMS Indications définies par Haute Autorité de Santé HAS ( Oct 2009)

  16. Les Virus de la Grippe • Myxovirus influenzae, virus à ARN, non spécifiques de l’homme : • 3 types majeurs : A (le plus virulent), B et C. • Seuls les types A et B causent des épidémies à large échelle sans immunogénicité croisée. • L'enveloppe porte à sa surface des glycoprotéines antigéniques : • Les hémagglutinines (HA) : • Fixent le virus sur les récepteurs cellulaires. • Permettent l’infection des cellules. • La neuraminidase (NA) : • Permet le libération des particules virales néo-synthétisées, • et sa dissémination dans l’épithélium respiratoire.

  17. Les Variations Antigéniques des Virus Influenza Humains

  18. Réponse Immunitaire Induite par les Virus Influenza • Seuls les anticorps anti-HA sont susceptibles de prévenir la survenue de l’infection. • Les autres réponses permettent de limiter la diffusion de l’infection. • Deux types de réponse : • Réponse humorale • Anticorps neutralisant anti-HA • Anticorps anti-NA et anti-protéine M2 (non neutralisants) • Réponse cellulaire • Dirigée contre la nucléoprotéine et les polymérases virales

  19. Vaccins Dirigés contre le Virus A(H1N1)v • Vaccins pandémiques • Développés dans le cadre de la grippe aviaire A(H5N1). • Obtention d’une AMM prototype (Mock Up vaccine) • Trois vaccins avec un adjuvant. • Un vaccin à virus entier cultivé sur cellule Vero (Celvapan®). • Permettent d’obtenir un vaccin H1N1v seulement 4 mois après l’identification par l’OMS de la souche pandémique. • Rappel : Le vaccin saisonnier ne protège pas contre A(H1N1)v

  20. Vaccins Dirigés contre le Virus A(H1N1)v • Au 02/10/2009, 3 vaccins A(H1N1)v disponibles • Deux vaccins avec adjuvant produits sur œuf, inactivés, fragmentés • Pandemrix® (GSK) produit sur œuf + AS03 • Focétria® (Novartis) produit sur œuf + MF59 • Un vaccin sans adjuvant, virion entier inactivé, cultivé sur cellules vero • Celvapan® (Baxter) • En préparation: • Un vaccin sans adjuvant monovalent de type vaccin saisonnier inactivé fragmenté (Sanofi Pasteur) • Un vaccin produit sur œuf avec adjuvant AF03 (Sanofi Pasteur) 20

  21. Adjuvants (i) • Définition : substances utilisées pour augmenter l’efficacité des vaccins (Alum, MF59, AS04, AS03): • Réduction des doses d’antigènes. • Réponse immunitaire croisée. • Adjuvants pour les vaccins grippaux : • À base de squalènes (substance lipidique naturelle) • MF59 (Novartis) : déjà utilisé dans le vaccin Gripguard® depuis 1997 (> 45 millions de doses) • AS03 (GSK) : > 30 000 volontaires dans les essais cliniques en cours (H5N1, grippe saisonnière, H1N1, malaria) • AF03 (Sanofi Pasteur)

  22. Adjuvants (ii) • Adjuvants pour les vaccins non grippaux : • ASO4 : • Présent dans le Cervarix®, vaccin déjà commercialisé. • Sels d'Aluminium • Adjuvants utilisés de longue date dans les vaccins (dTpolio, pneumocoque, hépatites…). • Recul de pharmacovigilance : • Est très important. • Ne fait apparaître globalement que des effets indésirables locaux et bénins. • Causalité non établie ce jour avec les pathologies auto-immunes.

  23. L’Utilisation d’un Adjuvant Permet de Réduire les Doses d’Antigène 3.8µg H5 100 7.5µg H5 15µg H5 30µg H5 75 3.8µg H5 AS 7.5µg H5 AS 15µg H5 AS 30µg H5 AS Seroconversion rate (%) 50 25 0 Post first dose Post second dose Après 2 injections de la plus faible dose adjuvantée (AS03), 82% des volontaires ont multiplié par 4 leur titre en Anticorps contre le virus H5N1 A/Vietnam/1194/04 40 seuil requis CHMP Après 1ère injection Après 2ème injection Leroux-Roels I et al, Lancet. 2007 ;370(9587):580-9

  24. L’Utilisation d’un Adjuvant Permet une Immunité Croisée H5N1 3.8 µg H5N1 7.5 µg H5N1 15 µg H5N1 30 µg H5N1 3.8 µg +AS H5N1 7.5 µg + AS H5N1 15 µg + AS H5N1 30 µg + AS Après 2 injections de la plus faible dose adjuvantée (AS03), 72% des volontaires ont des anticorps neutralisants contre H5N1 indonesia Vaccination avec souche Vietnam (Clade 1) Test neutralisation vis à vis souche Indonesia (Clade 2.1) 100 75 Taux Séroconversion 95% IC 50 25 0 Après 2ème injection Après 1ère injection Leroux-Roels I et al, Lancet. 2007 ;370(9587):580-9

  25. Adjuvants à Base de Squalènes • Squalène : substance lipidique naturelle (plantes, foie de mammifères). • MF59 et ASO3 : Adjuvants de génération récente dite "huile dans l’eau". • Études pré-cliniques chez l’animal: • Pas de toxicité particulière, notamment de foeto-toxicité, ou de tératogénicité. • Études cliniques humaines avec vaccins comportant ces mêmes adjuvants : • Pas de signal de risque. • Augmentation des réactions locales au point d’injection. • Syndrome de la guerre du Golf et AC anti-squalène: • absence de causalité entre le syndrome et la présence des Ac.

  26. Adjuvants à Base de Squalène • MF59 • Gripguard®, vaccin saisonnier, autorisé depuis 2001 en France, 1997 dans d’autres pays (MF59). • 45.000.000 doses, largement utilisé en Europe. • Suivi de pharmacovigilance : pas de signal (tolérance, réaction immunologique anormale). (Pelligrini M, Vaccine 2009, sous presse) • AS03 • Plus de 30 000 volontaires dans les essais cliniques. • H5N1, grippe saisonnière, H1N1, malaria

  27. Le Thiomersal (i) • Conservateur contenant du mercure pour médicaments et vaccins. • Prévient la contamination bactérienne des vaccins +++ • Améliore la stabilité des médicaments. • Très longtemps utilisé dans de nombreux vaccins. • Déficits neuropsychiques de l’enfant, atteintes rénales liées à une exposition précoce ? • Association causale non établie (NEJM 27/09/2007). • AFSSAPS, EMEA, OMS • Risque neurologique non établi. • Vaccins : doses minimes : 0,003% à 0,01% soit 25 à 50μg/dose • Toxicité a priori exclue à cette dose.

  28. Le Thiomersal (ii) Les bénéfices de l’utilisation du thiomersal l’emportent sur le risque toxicologique théorique • Allergène de contact ? • Mais > 90% des patients ayant une allergie de contact ne développent pas d’allergie lors de l’administration du vaccin. • Risque développement embryonnaire et fœtal ? • Exposition alimentaire au méthylmercure : pas de risque de toxicité pour la femme enceinte. • Incitation à la production de vaccins uni-doses sans thiomersal en vue d’une utilisation en pédiatrie et chez la femme enceinte. • Mais conservateur indispensable dans les présentations de vaccins multi-doses

  29. Les étapes de production des vaccins • Production des lots de semence caractérisés • La souche vaccinale officielle validée par l’OMS est préparée à partir du virus H1N1 circulant. • Cette souche vaccinale permet de fournir les lots de semence caractérisés. • Tous les lots de semence sont systématiquement contrôlés avant de pouvoir être utilisés pour la production. • Les contrôles réalisés garantissent l’identité de la souche et la sécurité microbiologique.

  30. La production des monovalents peut se faire soit sur œufs soit sur cellules

  31. Quels produits faut il utiliser? • 3 Vaccins ont accord de AMM et EMEA pour • deux vaccins avec adjuvants Pandemrix, Focetria • et un sans adjuvant: Celvapan • basée sur les données obtenues dans le cadre de l’AMM des vaccins correspondant H5N1. • Ces données sont considérées comme extrapolables pour les vaccins A(H1N1)v.

  32. DGS 19 octobre 2009 Le ministère de la santé dispose des vaccins Novartis et GSK et pourrait avoir le vaccin fragmenté sans adjuvant, Sanofi Aventis à la mi-novembre: rendant possible vaccination à partir du 2ème trimestre de grossesse. • 94 millions de doses de vaccins commandées • Coût : 879 millions d’euros

  33. Composition du vaccin Pandemrix Pandemrix suspension et émulsion pour émulsion injectable • Laboratoire GlaxoSmithKline Biologicals • Vaccin grippal pandémique à virion fragmenté inactivé, avec adjuvant, contenant 3,75 microgrammes d’hémagglutinine de la souche A/California/7/2009 (H1N1) souche analogue utilisée (X-179A), cultivés sur oeufs embryonnés, pour une dose de 0,5 ml. • L’adjuvant AS03 est composé • de squalène (10,69 milligrammes), de DL-α-tocophérol (11,86 milligrammes) et • de polysorbate 80 (4,86 milligrammes) ; • Pandemrix se présente en deux flacons : • Suspension : flacon multidose contenant l’antigène. • Emulsion : flacon multidose contenant l’adjuvant. • Ces deux composants doivent être mélangés avant administration. • Ce vaccin contient 5 microgrammes de thiomersal.

  34. Pandemrix ( GSK) • Données spécifiques vis-à-vis de la souche A(H1N1)v. • Une étude clinique a été conduite en Allemagne chez 128 sujets âgés de 18 à 60 ans (2 groupes d’âge 18-40 ans, >41-60 ans, n=64 par groupe). • Cette étude a évalué l’immunogénicité et la tolérance • de 2 doses administrées à 3 semaines d’intervalle de ce vaccin monovalent avec l’adjuvant AS03. • Avant vaccination, près de 11 % des sujets avaient des titres >1 : 40, c’est-à-dire considérés comme déjà immunisés. • Après administration de la première dose, • le taux de séroprotection était >98%, ( IH > 1:40) • celui de séroconversion >98%, (IH > 1:40 ou X 4) • Ces résultats préliminaires, c'est-à-dire ne portent que sur la première dose, indiquent que la réponse immunitaire satisfait aux trois critères requis par le CHMP chez des sujets adultes sains.

  35. Effets secondaires attendus du Pandemrix(études cliniques sur > 5000 patients, ayant reçu ASO3+souche H5N1)

  36. Composition de Focetria • Focetria, suspension injectable • Laboratoire Novartis Vaccines and Diagnostics • Vaccin grippal pandémique à antigènes de surface, inactivé, avec adjuvant contenant 7,5 microgrammes d’hémagglutinine de la souche A/California/7/2009 (H1N1) souche analogue utilisée • (X-179A), sur oeufs embryonnés, pour une dose de 0,5 ml ; • L’adjuvant (MF59C.1) contient 9,75 mg de squalène, 1,175 mg de polysorbate 80 et 1,175 mg de trioléate de sorbitan dans un tampon citrate. • Focetria se présente en seringue préremplie de 0,5 ml, en récipient multidose (10 doses). • La présentation multidose contient 0,05 milligrammes de thiomersal

  37. Contre-indications aux vaccins

  38. Composition de Celvapan • Celvapan, suspension injectable • Laboratoire Baxter • Vaccin grippal pandémique à virion entier, inactivé, contenant 7,5 microgrammes d’hémagglutinine de • la souche A/California/07/2009 (H1N1) cultivée sur cellules Vero (lignée cellulaire continue d’origine • mammifère) pour une dose de 0,5 ml ( IM) • Celvapan ne contient pas d’adjuvant • Celvapan se présente en flacon multidose • Ce vaccin ne contient pas de thiomersal. Pas d’expérience clinique (extrapolation H5N1)

  39. Vaccins Sanofi Aux USA En France, études en cours; Sans adjuvant: Panenza, 15μg Avec adjuvant, Humenza, 7,5μg

  40. Recommandations du HCSP pour le Vaccin Dirigé contre le Virus A(H1N1)v Schéma vaccinal à adopter • Schéma vaccinal de base • Validé dans les essais cliniques des vaccins pandémiques A(H5N1). • Comporte actuellement l’administration de deux doses espacées de 21 jours • Pour permettre l’induction de la réponse immunitaire au cours de la 1ère semaine. • Pour l’amplification nécessaire des effecteurs immuns pour atteindre un pic au cours des 2ème et 3ème semaines. • Un surdosage antigénique pendant ces périodes comporte un risque de régulation négative de la réponse immune.

  41. Recommandations du HCSP pour le Vaccin Dirigé contre le Virus A(H1N1)v Schéma vaccinal à adopter • Plusieurs types de vaccins vont être disponibles. • A ce jour, un sujet pour qui l’administration de deux doses est nécessaire doit recevoir deux dosesdu même vaccin.

  42. Recommandations du HCSP pour le Vaccin Dirigé contre le Virus A(H1N1)v Schéma vaccinal : Pandemrix® • Sujets de 18 à 60 ans : • De préférence, 2 doses à 3 semaines d’intervalle. • Mais données préliminaires : une seule dose pourrait suffire. • Enfants et adolescents de 10 à 17 ans : • Même posologie que l’adulte. • Enfants de 3 à 9 ans : • Demi dose de vaccin/adjuvant (0,25 ml de vaccin) puis une seconde dose au moins trois semaines plus tard, pourrait suffire. Données limitées de tolérance et d’immunogénicité. • Pour l’enfants de 6 mois à 3 ans : • Même posologie que 3 à 9 ans. • > 60 ans : • 2 doses de vaccin à trois semaines d’intervalle.

  43. Utilisation du Vaccin fragmenté sans adjuvant • enfants ages de 6 à 23 mois • femmes enceintes • sujets ayant maladie de système,immunodépression associée à une affection sévère susceptible d’être réactivée par un vaccin contenant un adjuvant (transplantations d’organes solides ou de cellules souches hématopoïétiques, maladies auto-immunes sévères touchant des organes centraux)

  44. Indication du vaccin avec adjuvant femme enceinte à partir du 2ème trimestre, nourrissons avec facteurs de risque, transplantés médullaires Non indication sujets porteurs de maladies de système ou d’une immunodépression associée à une affection sévère avec des manifestations systémiques touchant un organe central avec un risque théorique de réactivation nourrissons âgés de 6 à 23 mois sans facteur de risque. Autres transplantés Indication à la vaccination de l’entourage Mais si pandémie « galopante » ou si indisponibilité du vaccin sans adjuvant

  45. Population estimée à risque de complications lors d’infections H1N1 2009

  46. Particularités Chez patients sous AVK, troubles de la coagulation: Pandemrix possible en S/C Focetria CI en S/C

  47. Organisation de la vaccination • Ministère de la santé/ Rapport du 28 octobre 2009 complétant instruction du 19 août 2009. • Dossier Organisation • Dossier Technique • Dossier Informatif

  48. Organisation de la vaccination • Personnel de santé le 20 octobre • Public pris en charge par centres de vaccination le 12 novembre • Bons de vaccination personnalisés adressés par l’assurance maladie • Équipes mobiles de vaccination, • Cadre scolaire…

  49. Le 12/11/2009 Alors, c’est parti!

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