Erfðarannsókn á ofvirkniröskun og athyglisbresti ADHD

1. Erfðarannsókn á ofvirkniröskun og athyglisbresti ADHD Ragnheiður Fossdal

2. Erfðaefnið er í kjarna allra fruma líkamans – eitt eintak af öllu erfðamenginu

3. Erfðaefninu er pakkað í litninga

4. Breytileikar í erfðaefninu SNP – eins basa breytileiki AGTGAAGTTCGTGGACTCCTACAATAATGCTATAAATGCATAGAAGAAAAGACACAGGAC 61 TGTGAAAGAAAGTGATGATGCGATGTCTAAAACGTTCAAGGCACCGCATCTGTGATCAAG 121 AATACATGTGCTGCTTTACCGACACATCAAAGAGCAAGGTCAGCCGTGGGGGCTAATGAA 181 TGGCTAGCATAAGTGGGACACCACGGTGGGCTTGGGCATAGCTGCGACTCATGCCAGTGG 241 CAGCCTGAGGGAGACACCAACTTCAGCTCCAAACTAGCAAAGATAAAAATGTATCTTTTC 301 ATCAGGTTAGATAGTCCTGCTTTAACTGGAACTTGTAGATTATTTATTTA TTTATTTATT 361 TGAGACAGAGTCTCACTCTGTCTCCAAGCTGGAGTGCAGTGGCGCGGTCTTGCCTCACTG 421 CAACCTCCACCTCCCAGGTCCAAGCGATTCCCCTGCCTCAGCTTCCCGAGTAGCTGGGAC 481 TACAGGTGCACGCCACCATGCCCAGCTAATTTTTTGTATTTTAATAGAGACGGCCTTTCA 541 TCATGTTGGTCAAGACGGTCTTCATCTCCTGACCTCATGATCCGCCTGCCTCGGCCTCCC 601 AAAGTGCTGGGATTACAGGCATGAGCCACCACACCTGGCTGAACTTGTAGATTATTTGGA 661 AGCCAGAAGGGACCTTATGAGCACCCCGTTCGGTTTTTCATATACCTGCTTCTGTATCAG 721 AAAGACTTGTGCAACTAACAGAAATGCAGCTCTTCTTGCCACCCCCTGCCTAGACTTGGG 781 GAATCACAATCTCCAGGGGAAGGCCCAGAAATGCTCCTGAAGCATCTTGCTGTCACCAGT 841 GCCCCTGCTGAGGCCCCAGAGGGCAGGTGACCTGGGTGAACCTCCTAACG GACAGGGGGC 901 TTCTCCGGGCCCTGGGTCCCGGGTGCCCGCTCCCACCCCCTTAGCAGAATTTTGGAGAGT 961 GTGGCTGTGTTTCCTTCGTGGTTGTTTGGACAGCGGCAGAGCTGTGTGTTTTGAAGGTAA 1021 AGTGAGGAATTGACTCTTCTCCTTCCCTGTGGTAGGTGCTGTGACTCCCAGTCCCTCTTT 1081 TTCTGGAGCTCTGTGGAGCCCGTGGGAGCCATCCCTGGAGAGACCCTCCCTGCTGTCCCC 1141 AGGCAGCCCCTGGAGGCCCAGATGAGACTATCCGCTTTGGCTGCAGGGCTTGACGGGCCT 1201 GCCTCAGATGAGCTTTGGGGAGTGAAAGTGGCTGCCTGGGACCCTGGGCGCCTGGTGTTT 1261 ACCTAGAAATTGTGCTAATCCCGCTAATTCCTGTGATTTACACAGCCTCTTGGCTCTGTG 1321 TACTATCTTCTTCTCCGGGAAGTGGTGGGAAGGCGAGGCCACGGATGCAGTGGGCACTGC 1381 CTGGAATCCCCCCGCTGCATCTGCTCCCCACAGGCGTTCACGAAACCTCAGGTGCATCTG 1441 TGTGCACATCCTCTCCCTGAGCCACAGTCTGGGAGCTGGGCATCTGAATAAATGCCCCTC 1501 CTCCCTCACTACATTCACCCTGTTTCTGGAGCGACCACGCCCTGAGGTGTCAGGAGGCAT 1561 TTTGGCTGGAGGATCTGACTGTAGGCCTGGCCCCGTGCCTTCCTGGGGAGTGGCCTTGGG 1621 CAGCTCACTCCCCATGGGGGCCTCAGCTTCCTCCCCTATAAGAACTGGTGATGACATCTG 1681 CTGTGCTGAAGTGAATAGGTGGGGTTGCCATGAGGAAGCCGCAGCTGCTGTGTTTTGGGT 1741 CCGTTCTTCACGGATGGAGCCTTCTAGTTACCAGCTTGAGCTGGGCCTGGCTGTGGGAAT 1801 GCTGTGCTGAAGAGCTCCTGGCCTGAAGAAGAAGAAGAAGAAGAAGAAGAAGAAGAAGAA 1861 ACATGATCTGACTGCTTCAGGGCTGCAATCATGGGCTAGGAGGGGAAGTGGGGCTTCCTG 1921 GAGGAGGTGACGTCTGAGTGGCATCTTGAGAGTAAGAGTTCATCAGACACAGAAAGGTGA 1981 AGGGTTTCCAGTGAGTGGCATAGCTTGGGCAGAGGCCTGGCTGTGTGCAAGGGCAGAGCC 2041 AGTTATCCCTGTTAGGAGGGTCAGGCAGCCAGGGAGCTGGTAGGGAGAGGAGGCTTTAGG 2101 TAGACATGGGAAGACTTTACCTGAAGGCCAAGGGGCTCAGCAGGGGAGGGATGGAGTGAT 2161 ATGTGGTTTCTGGGAAGATGCCTGGCTGAAGCACAGGGAATTACCTGGAGTGGACCAGAG 2221 GTGTGAAAAGTGCCAAGACCCAGAGGGGAAAGAGTGCCTGGCACAGAGCAGCCAGCGGGA GEN Táknraðir SNP ÖRTUNGL GAA X12 SNP

5. Tvær tölfræðilegar aðferðir til að finna erfðaþætti sem sjórna tilteknum einkennum A: Tengslagreining - samanburður á erfðaefni innan fjölskyldna Þau svæði í erfðaefninu sem eru eins hjá öllum einstaklingum með einkennið í fjölskyldunni, og erfast frá sameiginlegum forföður, gefa vísbendingu um að á því svæði séu erfðaþættir sem stjórna einkenninu. Sömu svæði þurfa að koma upp í nokkrum fjölskyldum til að ná tölfræðilegri marktækni (sterk vísbending).

6. Samanburðarhópur Hópur einstaklinga með sama einkenni B: Fylgnigreining - samanburður á erfðaefni tveggja hópa einstaklinga Þau svæði í erfðaefninu sem eru mismunandi í þessum tveimur rannsóknarhópum gefa vísbendingu um að á því svæði séu erfðaþættir sem stjórna einkenninu

7. ADHD – erfðir og tíðni Erfðir: Um 60% ADHD einstaklinga eiga nána ættingja með sömu greiningu 30-40% tvíeggja tvíbura með ADHD eru báðir einstaklingarnir með greiningu 50-80% eineggja tvíbura með ADHD eru báðir einstaklingarnir með greiningu Erfðaþættir eru mikilvægir orsakavaldar fyrir svipgerð hjá 60-80% einstaklinga með ADHD Albayrak 2008 Genetic aspects in attention-deficit hyperactivity disorder – review J Neural Transm Tíðni: 5-10% barna og unlinga eru með ADHD greiningu 1/3 þessara barna verða einnig með ADHD einkenni sem fullorðnir einstaklingar Er aukning á tíðni? Notkun Rítalíns fyrir íslensk börn (0-18 ára) 0,2 af hverjum 1.000 árið 1989 (0,02%) og 25,1 af hverjum 1.000 árið 2006 (2,51%) Zoëga H, Baldursson G, Halldorsson M, Laeknabladid. 2007 Desember;93(12):825-832

8. ADHD – niðurstöður erfðarannsókna Tengslagreining – sameiginleg svæði innan fjölskyldna: Lod > 3.6: 1p36, 11q22, 15q , 16p13 og 17p11 Lod > 2.2: 2q24, 5p13, 5q, 6q12 og 9p23 Fylgnigreining – heildar erfðaefnisleit, sameiginlegir erfðaþættir hjá hópi einstaklinga Unpublished 2008 Fylgnigreining - Valin gen rannsökuð (táknraðir taugaboðefna og viðtakar þeirra): COMT chr22:18319054-18336530 (22q11) - catechol-O-methyltransferase isoform MB-COMT Thapar 2005 COMT: Val158Met polymorphism is associated with Ritalin response in children Kereszturi 2008 DRD4 chr11:627305-630703 (11p15.5 ) - dopamine receptor D4 Holmes 2002, Kirley 2004 SLC6A3 (DAT1) chr5:1445909-1498543 (p15.33) - solute carrier family 6 (neurotransmitter) Friedel 2007

9. Genes do not ask about DSM-IV Thomas Bourgeron IMFAR 2008 • DSM-IV: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders • ADHD þrír undirflokkar hver með sín sérkenni • ADHD er svipgerð með flóknar erfðir – mörg gen • Foreldrar of börn geta verið með mismunandi ADHD undirflokk • Fjöldi erfðabreytileika? • Samsetning mismunandi erfðaþátta? • Epigenetic áhrif? • Hafa sömu gen áhrif á tilurð ADHD hjá drengjum og stúlkum? • Hafa sömu gen áhrif á ADHD hjá börnum og þeim sem eru með ADHD einkenni alla æfi? • ADHD einkenni eru einnig til staðar í þekktum miðtaugakerfissjúkdómum • Áhrif umhverfisþátta

10. ADHD svipgerðir Þrír undirflokkar ADHD einkenna samkvæmt DSM-IV flokkunarkerfi • IA an inattentive type (athyglisbrestur), with signs that include: • inability to pay attention to details or a tendency to make careless errors in schoolwork or other activities • difficulty with sustained attention in tasks or play activities • apparent listening problems • difficulty following instructions • problems with organization • avoidance or dislike of tasks that require mental effort • tendency to lose things like toys, notebooks, or homework • distractibility • forgetfulness in daily activities • HI a hyperactive-impulsive type (ofvirkni/hvatvísi), with signs that include: • fidgeting or squirming • difficulty remaining seated • excessive running or climbing • difficulty playing quietly • always seeming to be "on the go" • excessive talking • blurting out answers before hearing the full question • difficulty waiting for a turn or in line • problems with interrupting or intruding • COM a combined type (tvíþætt einkenni), which involves a combination of the other two types and is the most common subtype 

11. Hlutföll ADHD undirflokka

12. 2632 Íslendingar hafa gefið lífsýni og/eða svarað spurningalistum • 1752 eru með ADHD klíniska greiningu og/eða uppfylla greiningarviðmið spurningalista • 602 (34%) eiga nána ættingja með ADHD • 1243 (71%) eiga ættingja með ADHD (6m) • 509 (29%) án ættingja (>6m) Þátttakendur í ADHD rannsókninni

13. Erfðaefnisleit ÍE: • 317,503 SNPs dreifð um allt erfðaefnið, greind með örflögutækni (HumanHap300 BeadChip Illumina) • Arfgerðargreindir einstaklingar: • 800 ADHD • 555 strákar 245 stelpur • 33.472 Íslendingar sem kontról hópur

14. Niðurstöður: Fylgnigreining - genasvæði 1

18. Samantekt • Niðurstöður fylgnigreiningar leiddu ekki til tölfræðilegrar marktækni (p< 10-7) fyrir rannsókn á 800 ADHD einstaklinum • Tvö genasvæði eru með vísbendingar um fylgni (p< 10-5) fyrir marga aðlæga SNPs. Annað svæðið sýnir einnig tengsl við ADHD. Á öðru svæðinu er tyrosine phosphatase en hinu mitochondrial enzyme, bæði tjáð í heila. • Eitt genasvæði er með sjaldgæfa 220 kb úrfellingu í geni sem táknar fyrir tengiprótein (cell-cell contact), genið er tjáð í heila. • Niðurstöður benda til sameiginlegra og mismunandi áhættugena eftir kyni og undirflokk ADHD

19. Næstu skref • Staðfesta niðurstöður fylgnigreiningar og tíðni úrfellingarinnar með rannsókn á nýjum hópi ADHD, einstaklingar frá Bergen í Noregi • Einangra virka þátt viðkomandi gena og áhrif á ADHD • Rannsaka fleiri genasvæði m.t.t kynjamunar og undirflokka (þarf helst fleiri þátttakendur)

20. Þakkir: • Einstaklingar með ADHD og fjölskyldur þeirra • Vísindamenn/sérfræðingar: • Íslenskrar erfðagreiningar • Greiningar- og ráðgjafastöðvar ríkisins • Barna- og unglingageðdeildar Landspítala • Þjónustumiðstöðvar rannsóknaverkefna • ADHD samtökin

21. Takk fyrir