Přehled jednotlivých imunomodulátorů v léčbě SM , jejich aplikace a nežádoucí účinky

1. Přehled jednotlivých imunomodulátorů v léčbě SM , jejich aplikace a nežádoucí účinky Olga Zapletalová, FN Ostrava Škola sclerosis multiplex I.ročník Starý Smokovec 4.4.-5.4. 08

3. Definice SM Ostrava FN • Autoimunitní, demyelinizační a neurodegenerativní onemocnění postihující především CNS • Autoimunitní zánět,neurodegenerace imunitní reakce namířena proti nervovému systému • Léze axonů, neuronů -myelin, oligodendroglie • Onemocnění je disseminované v prostoru (CNS) a v čase • Genetická disposice, expozice k neznámému patogennímu faktoru z prostředí, rozvoj imunitní agrese proti nervovým strukturám

4. Léčba • Ideální léčba–vyléčit,odstranit příčinu není –(bude !?) • Ideální léčba (přítomnost) – kombinace účinků imunomodulačních, neuroprotektivních, imunosupresivních • Prevence axonální degradace • Chránit oligodendrocyty a jejich myelin , remyelinisace • Redukce zánětu –ovšem pozor !!!!!!! složka destruktivní a protektivní • Opačné pochody - současné, vlastní obranné mechanizmy X DMD X imunosupresvní • Léčba kombinační – snaha příznivě ovlivnit vše • Kombinace žádoucích i nežádoucích účinků

5. Kombinační imunosupresivní terapie a DMD

6. Léčba - kategorie • Farmakologická nefarmakologická • psychosociální edukace • Co konkrétně léčíme – léčba ataky, chronická léčba, relativní kontraindikace, optimalizace léčby , terapeutická odpověď, běžné vedlejší reakce, vážné vedlejší projevy léků, co je nutno sledovat……………..

7. DMD – léčba • Imunosupresivní a imunomodulační terapie • Neuroprotektivní strategie - prevence degenerativního poškození • Remyelinisační strategie • CNS regenerace cestou kmenových buněk • Protizánětlivá léčba – v atakách, pulsní • Basální, membránu stabilizující dávka • Redukovat zánět, relapsy, progresi postižení neurologického a při tom podporovat vlastní obranné mechanizmy a neškodit celkově

8. Kortikosteroidy od 1960 • ACTH, Hydrocortisone, Dexamethason, Methylprednisolon, Prednison • Standardní léčba relapsu, pulsní kůry, léčebná schemata co 3 –4 měsíce malý puls • Protizánětlivý, antiedematosní účinek • Vliv na zpomalení rozvoje mozkové atrofie • Hypotéza: • Indukuje remyelinizaci • Prevence axonální ztráty

9. Vedlejší účinky • Změny váhy , rozložení tuku, cusch.tvář • Dyspepsie, pyrhosis, gastritis,esofag.,ulcus • Nadměrné ochlupení, hirsutismus, strie,akne • Myopatie, slabost pletenců, bolest hlavy • Osteoporosa, patologické fraktury, hypertenze • Zvýšená vnímavost k zánětům, pancreatitida • Steroidní diabetes, změny iontů, hypokalemie • Katarakta, glaukom, uveitida, dysmenorea • Psychické změny až amentně-delirantní stavy • Nespavost, zvýšená dráždivost,

10. Léčba zaměřená na imunitu • Léčba dlouhodobá se snahou zasáhnout do autoimunitních procesů • IMUNOMODULAČNÍ LÉČBA - DMD • Kortikoidy – protizánětlivé, imunomodulační • Glatirameracetate • Interferony Beta- 1a, 1b • Intravenosní imunoglobuliny • Monoklonální protilátky - Tysabri… • IMUNOSUPRESIVA

11. Klasická imunosupresiva, potlačení buňkami zprostředkované imunity • CYTOSTATIKA -imunosuprese - nutná, ale nespecifická. Ovlivňuje imunitní okruhy, neselektivní, nežádoucí účinky, pozor !!!!! na přidružená onemocněním, kontraindikace !!!!!! • Azathioprin- mercaptopurin, trombocytopenie, anorexie, leukopenie deprese k.dřeně, krvácení , alopecie, váhový úbytek, lymfadenopatie, risk malignit,(kožní, Hodgkin). hepatopatie, renální insuficience, hypersensitivní reakce-mylagie,artralgie • Methotrexat- antifolikum-nukleové kyseliny. hepatotoxicita, deprese kostní dřeně, perforace střev, stomatitidy a záněty, encefalopatie, záchvaty, alopecie hyperurikemie, intersticiální pneumonitis, hemoragie, vnímavost k infektům, cystitidy

12. Klasická imunosupresiva 2 • Cyclophophamid- alkylační léčiva- DNA alopecia, kardiální selhání, nekrosa, útlum kostní dřeně, hemoragická cystitida, myokarditida, stomatitidy, anorexie, průjmy, bolesti hlavy, pulmonální fibrosa, syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu, sekundární malignity • Mitoxantron: kumulativní dávka-kardiotoxicita- selhání srdce, pokles ventrikulární ejekční frakce, myelosuprese, infekce - především urosepse, krvácení, dyspepsie, stomatitis, mucositis, intersticiální pneumonitis, amenorea, modrozelené sklery a moč • Cyclosporin, cladribin, Cell-cept

13. DMD - 1 • Interferony Beta lb,a -mechanismus účinku: • Redukce prozánětlivých cytokinůTNF,IFNga • Vzestup sekrece protizánělivých cytokinů, Interleukin 10…….další • Inhibice proliferace lymfocytů-podpora supresorů • Potlačení prezentace antigenů, nutných pro lymfocytární aktivaci • Redukce přestupu aktivovaných T buněk do CNS přes HEB • Souhrnně: imunomodulační efekt redukující přestup aktivovaných T buněk přes HEB.

14. Nežádoucí účinky • Lokální kožní reakce 8x více ženy • Flu-like sy-,myalgie, artralgie • Zvyšující se spasticita po aplikaci • Únava, epizodická slabost po aplikaci • Bolest hlavy, migrena, indukovaný Uhtohofův f. • Změny nálady, deprese, suicidita (7,5xvíce) • Laboratorní abnormity, anemie,lymfopenie, hepatopatie, thyreopatie, jiné autoimunitní nemoci –MG ??,TCP purp. • Sensitivní projevy, bolest.parestesie, Lhermitteův příznak • Granulomatosní dermatitidy,Raynaudův fenomen, purpura trombocytopenická, kožní vaskulitidy,sy kapilárních def. • Tvorba neutralizačních protilátek, klinický dopad- ztráta kontroly nad průběhem SM, zhoršení disability frekvence atak, MR nálezů

15. Vysvětlení hypotéza • Příma vazba IFN na hypothalamické neuro-receptory, hormony(únava,teploty,flu-like) • Prozánětliví lokální činitelé–cytokiny,IFNg. • Idea uspání symptomů , ale v noci větší spasmy, močení časté, spasmus detrusory, zvýšená produkce moče – zvýšený venosní návrat • Únava i daná flu-like sy – hypothalamus • Bolest hlavy, migrena autoimunitní??

16. DMD - 2 • Glatirameracetate – mechanismus účinku • Kopolymér 4 aminokyselin-glutamát, lysin, tyrosin, alanin • Vazba na lymfocyty- jsou GA specifické, vstupují přes HEB, produkují protizánětlivé cytokiny za HEB • Th2 buněčná odpověď mírní zánět namířený proti dalším antigenům-bystander supression • Schopnost produkovat BDNF( brain derived neurotrophic factor) • Regenerace – remyelinisace - axony

17. Nežádoucí účinky • Lokální kožní reakce–erytém, hrudky bolestivé, svědění, otok mapovitý • Lipoatrofie, dolíčky, ploché kožní deprese • Lymfadenopatie, zvětšené uzliny, teplota • Celková reakce – tlak na hrudníku,krátký dech, bušení srdce, mdloba, neschopnost myslet, tíseň, střídání tepla, blednutí, červenání, anxieta, panická ataka – idiosynkratická reakce • Alergická adverzní reakce - otoky, Quinckeho edém, dušnost, hypotenze, astmatické stavy

18. Intravenosníimunoglobuliny-IgG • Mechanismus účinku: regulace imunitní sítě, vyráběn z plazmy 10 000 až 100 000 dárců • Antiidiopatické protilátky neutralizují autoprotilátky na T buněčných receptorech • Inhibice protilátek B buněk • blokáda Fc receptorů • Podpora CD8 supresorických T-buněk • Neutralizace superantigenů, patogenních toxinů • Modulace produkce cytokinů • Inhibice komplementu

19. Vedlejší účinky • Všeobecné: Bolesti hlavy, nausea, zvracení, teploty, třesavky, bolesti zad, na hrudníku • Neurologické: Aseptická meningitida, migrena, CMP, reversibilní encefalopatie-intrakran.spasmy • Anafylaktická reakce, hemolytická anemie, artritida imuokomplex, hypersensitivní myokarditida. • Renální komplikace: akutní renální selhání • Kardiovakulární reakce: hypertenze, tachykardie, • Tromboembolické příhody, vasospasmy • Uveitis, alopecie, hypotermie

20. TYSABRI • Natalizumab- antagonista alfa integrinu, selektivně inhibuje jeho vazbu na adhezivní molekuly 1 vaskulárního endotelu – VCAM-1, tato je důležitá pro leukocyto-endoteliální adhezi a migraci leukocytů přes hematoencefalickou bariéru. • Inhibice leukocytů do mozku, redukce zánětu • Blokuje odchod T buněk do nezasažených částí • Zprostředkuje interakci mezi buňkami kostní dřeně a vznikajícími B buňkami -zrání

21. Vedlejší účinky • Časté : infekce- močový systém, naso-faryngitida, • Cefalea, závratě, zvracení, nausea, artralgie, pyrexie, únava • Hypersensitivita, kožní reakce, nausea, • Protilátky proti Natalizumabu ( 6%) • Zvýšené riziko PML, 2 pac. zemřeli, kombinace s IFN Beta la

22. Léčba v souladu, vyvážená kombinační

23. Závěry • Léčba SM má svoje jednoduchá pravidla se složitou problematikou. Zacházíme s účinnými léky, často jsou ve svých důsledcích nebezpečné • Imunosuprese , imunomodulace je nutná, ale kombinace léků může vytvořit velmi složité propletence účinků, jeden preparát může snižovat nebo až anulovat účinek, potencovat vedlejší nežádoucí projevy. • Protichůdné procesy , ohled na již probíhající regenerační pochody. • Strategie léčby – dynamický proces, individuální plán, který musíme měnit podle průběhu nemoci, reaktivity pacienta.

24. Závěry • Máme kriteria léčby nejenom zdravotnická, ale i omezení ekonomická daná dohadovacím řízením pojišťovnami. • Strategie léčby – dynamický proces, plán individuální, který musíme měnit podle průběhu nemoci, reaktivity pacienta. • Výběr preparátu je nutno podřídit povaze, zaměření nemocného , schopnosti spolupracovat. • Benefit musí převážit nežádoucí účinky. • Nemocní jsou vzdělaní, znalosti z internetu konfrontují s odpovědí lékaře, kontrolují u sester, srovnávají se spolupacienty.

25. Děkuji za pozornost