Etika genetiky

1. “Whenever man takes a new step towards subduing nature through the art of organisation and technology, he should previously have taken two steps within himself in order to deepen his ethical thinking” (Friedrich von Hardenberg, 18. stol.) 2011 Marek Vácha Etika genetiky

2. Úmluva o lidských právech a biomedicíně (Oviedo, 1997) • Kap 4. Lidský genom • Čl. 11Jakákoli forma diskriminace osoby z důvodu jejího genetického dědictví je zakázána

3. John Sulstone against genetic discrimination • "A hundred years ago, there was no equitable treatment for women; they didn't even have the vote.There was no equitable treatment for people of different races. We've established both of those, and now we need to do it across the board for all genetics.„ • http://www.guardian.co.uk/science/2004/may/15/genetics.academicexperts

4. Jedinečná povaha genetických chorob • Genetické choroby postihují celé rodiny, nejen jednoho člověka. Vědomí genetické choroby u pacienta může mít vážné následky pro členy jeho rodiny; „pacientem“ je spíše celá rodina než jednotlivec • podání kvalifikované informace většinou vyžaduje detailní znalost zdravotního stavu dalších členů rodokmenu

5. Jedinečná povaha genetických chorob • Genetické choroby mohou postihnout více než jednu generaci. Genetická choroba tedy může postihnout i osoby dosud nenarozené, dosud neexistující. • Je nezbytně nutná potřeba uchovávat informace po velmi dlouhou dobu (přes několik generací) a zaručit ochranu těchto dat. • U mnoha chorob (a jejich počet se zvyšuje) je možno předpovědět riziko onemocnění či fakt onemocnění i u osob, které jsou dnes ještě zcela zdravé nebo ještě nenarozené

6. Jedinečná povaha genetických chorob • Potřeba informací ohledně učinění předpovědi risku onemocnění zdravých či ještě nenarozených osob je do určité míry v rozporu s právem na soukromí nemocných osob, jejichž choroba je důvodem, proč je celá situace vlastně známa. • Je nezbytné najít rovnováhu mezi potřebou získání informací pro jednu osobu a právem na soukromí jiné osoby, která je s ní v příbuzenském poměru.

7. Genetické poradenství • Je známo přes 6000 nemocí podmíněných geneticky, které mohou vyústit spontánní potrat, porod mrtvého dítěte, smrt brzy po porodu či problémy v dětství nebo v dospívání

8. Genetické poradenství • nedirektivnost • informovaný souhlas • lékařské tajemství

9. Genetické poradenství V procesu genetického poradenství se jeden nebo více poradců snaží pomoci jedinci nebo rodině v: • (1) porozumění všem lékařským faktům, jako je diagnóza, pravděpodobný průběh nemoci, možnosti terapie • (2) porozumění tomu, jakou roli má dědičná složka a jakou roli hraje prostředí. Rovněž porozumění tomu, jaký risk onemocnění je u blízkých příbuzných • (3) porozumění tomu, jaké jsou eventuální alternativní možnosti léčby

10. Genetické poradenství • (4) volbě dalšího postupu, který ovlivňuje velikost risku choroby, rodinné cíle, etické či náboženské postoj rodiny. Jednat je třeba v souladu s těmito postoji a s názory radících se. Rovněž sem patří porozumění všem možnostem prokreační aktivity (antikoncepce, potrat, domácí péče, ústavní péče atd.) • (5) pomoci vyrovnat se se svou chorobou

11. Case Report • Catherine is a 14 year old girl who in the course of her evaluation for primaryamenorrhea is found to have complete androgen insensitivity syndrome (CAIS).This syndrome, previously called testicular feminization syndrome, is a geneticdisorder in which an XY fetus is insensitive to androgens (male hormones) andis therefore born looking externally like a normal girl. However, internally,there is no uterus, fallopian tubes or ovaries but testes are present either inthe abdomen or the inguinal canal. Individuals with the syndrome have no pubicor axillary hair, are sterile and cannot bear children. The syndrome is usuallydetected at puberty when a girl should but does not begin to menstruate. Thetestes need to be removed and patients subsequently require estrogenreplacementtherapy. • FORUM : Should a physician respect the parents’ request not to disclose a diagnosis of“androgen insensitivity syndrome” to their adolescent daughterCatherine is a very good athlete and is very much involved in hockey. Her coachhas sponsored her to try out for the Olympics hockey team. The physiciantalks to the parents regarding the disclosure of the information to Catherinebut the parents request that the doctor does not disclose the diagnosis.

12. Reproductive decision-making • potentialparents who know they have, or might be carriers of, genetic disorders are faced with difficultdecisions about whether to have children of their own, The options are: • to proceed with a plannedpregnancy • not to have children • to adoptchildren • to use donor eggs, sperm or embryos to avoid the risk of the child being born with the genetic disorder

13. Genetické poradenství • Výsledky testů mohou být pro jedince hluboce zraňující, a to v případě nejen odhalení choroby samotné, ale i pokud je osoba testována jako přenašeč. Tyto výsledky mohou navodit pocit vulnerability a porušit osobnostní i sociální vnímání vlastní identity. • Jedinci mohou sami sebe klasifikovat jako „kazové“, „nedokonalé“, „defektní“, „abnormální“ nebo mohou mít obavy že je takto budou posuzovat druzí a že toto stigma přenesou i na své děti

14. Indikace obvyklé pro doporučení ke genetické konsultaci • 1. Předchozí dítě s četnými kongenitálními anomáliemi, mentální retardací nebo izolovaným případem vrozených vývojových vad, jako je např. defekt neurální trubice, rozštěp rtu a patra • 2. Rodinná anamnéza s dědičným postižením, jako je neural tube defects, cystická fibróza, syndrom fragilního X nebo diabetes • 3. Prenatální diagnostika pro vyšší věk matky nebo jinou indikaci • 4. Konsanguinita • 5. Vystavení účinkům teratogenu, jako jsou chemikálie v zaměstnání, medikace, alkohol • 6. podezření, že rodiče by mohli být přenašeči genetické choroby

15. Indikace obvyklé pro doporučení ke genetické konsultaci • 7. Opakovaný potrat nebo infertilita • 8. Nově diagnostikovaná abnormalita nebo genetické postižení • 9. Před genetickým vyšetřením nebo po obdržení výsledků, zejména při vyšetření pro pravděpodobnost postižení s manifestací v pozdějším věku, jako je rakovina nebo neurologická nemoc • 10. V návaznosti na pozitivní novorozenecký test, jako při PKU, nebo screening na heterozygozitu, jako u Tay-Sachsovy choroby

16. Genetické testování • pro některé geny dává jasné výsledky • většinou se však rozpadá do tří kategorií • mutace způsobuje nemoc • nevíme (VIZ počet repeticí CAG 35 – 40 u HD) • gen je „zdravý“, normální, vše je v pořádku

17. Testování biochemické a genetické • biochemické • zkoumá se enzymatická aktivita, přítomnost a správná hladina metabolitů (např. cukrů a aminokyselin) • obecně je rychlejší a lacinější • genetické • někdy je biochemický test invazivní, obtížný a drahý (např. biopsie jater), jindy biochemický test neexistuje • jindy se snažíme na problém přijít dříve, než se metabolicky projeví

18. Prenatální testování • často je největším ziskem tohoto testování „peace of mind“ pro rodiče z nějaké rizikové skupiny

19. AFP – α-fetoprotein • krevní test na AFP je laciný, jednoduchý, minimálně invazivní a provádí se rutinně u většiny žen v technicky vyspělejších zemích • AFP je protein, který produkuje fetus, proniká i do krevního oběhu matky • nízká koncentrace AFP: možnost Downova syndromu • vysoká koncentrace: možnost spina bifida • vzhledem k značnému počtu falešně pozitivních nálezů je test pouze orientační, vedoucí k dalším, přesnějším testům

20. AFP – α-fetoprotein Z grafu je zřejmé, že test na AFT je pouze orientační. Hodnoty se rovněž mění v průběhu těhotenství, interpretace tedy závisí na přesné znalosti, jak pokročilé těhotenství jest.

21. AFP – α-fetoprotein • falešně pozitivní • je důležité vědět, zda matka čeká jedno dítě nebo dvojčata • je třeba přesně odhadnout věk fetu • velmi vzácné genetické anomálie mohou též vést k neobvyklým hodnotám • např. určité typy defektů ledvin mohou vést ke změněným hodnotám AFP • falešně negativní • asi 20 % spina bifida není rozpoznáno díky překryvu

22. Triple Screen • hCG • estriol (E3) • AFP • tripl test zachytí Downův syndrom v 60 % - 70 % případů a má velmi malé procento falešně pozitivních výsledků

23. Další postupy • Ultrazvuk • amniocentéza, CVS • Amniocentéza se provádí v 15 – 16 týdnu těhotenství, ovšem díky zlepšení technických pomůcek se může dnes provádět mnohem dříve (i 10 – 12 týden) • riziko potratu se uvádí 0,25 % • dnes trvá dny až týden • pro některé chromosomy možno použít FISH • CVS v 10 – 12 týdnu • dnes již v 9 týdnu • možná nevýhoda: buňky extramembryonálních tkání mohou být více náchylné na chromosomální abnormality • (Richards, J.E., Hawley, R.S., (2005) The Human Genome. A User´s Guide. 2nd ed. Elsevier Academic Press, Burlington, MA, USA, p.390)

24. Amniocentéza a CVS (A)Amniocentéza se provádí v 15 – 16 týdnu těhotenství, ovšem díky zlepšení technických pomůcek se může dnes provádět mnohem dříve (i 10 – 12 týden) riziko potratu se uvádí 0,25 % (B) CVS v 10 – 12 týdnu

26. Paul Ramsey: Intrauterine monitoring aims to prevent the birth of abnormalchildren. As screeningbecomes part of standard medicalpractice, the concept of „normality“ sufficient to make life worthliving is bound to be „upgraded“, and the acceptance of „abnormality“ and care for abnormals is bound to be degraded in our society, with the finalresult that abnormals must becomeoutcast in our society. • Leon Kass: The practice of abortion of the geneticallydefective will no doubtaffectourview of and behaviortowardthoseabnormals who escape the net of detection and abortion • (Jonas, H., (1974) Philosophical essays: from ancient creed to technological man. Prentice-Hall)

27. Direct marketing of genetic tests to the public • A development with important ethical implications is the marketing of genetic testsdirectly to the public. Such tests are designed to detectdifferences in DNA, genes or chromosomes that are not proided as part of a medicalconsultation. • Direct marketing might be seen as a positive step, as individuals take increasingresponsibility for their own health and, armed with information about their susceptibility to particulardiseaseconditions, makeslifestylechanges to promote their health

28. Direct marketing of genetic tests to the public • ...but there are at least two potentialharms: • the impact on individuals of misinterpreted or erroneouspredictive health information that overstates the role of genetics in causingcommondiseases, and which mightresult in delays in proper medicaladvice being sought, or in expensive and unprovendietary or lifestylechanges • the possibility of people performinginappropriate genetic tests on children or other adults without proper consent

29. for complex disorders such as high blood pressure, genetic factors may only account for a few percent of the risk, whereas changing habits in relation to diet, exercise, smoking and antihypertensive drug treatment could reduce the risk of a heart attack by up to 80 %.

30. Lékařští genetici v konfrontaci s etickými dilematy:mezikulturní srovnání provedené mezi poradci 18 národů J. Fletcherem aD. Wertzovou • Fletcher a Wertz obeslali rozsáhlými dotazníky genetické poradce 18-ti zemí. Ze 1053 obeslaných osob odpovědělo 677 (64%). Studie probíhala opakovaně v letech 1988 a 1990. • Většina (92-94%) poradců jsou zastánci nedirektivního přístupu

31. Lékařští genetici v konfrontaci s etickými dilematy: • Větší než 75% shoda: • plné odhalení konfliktních diagnostických nálezů, dvojakých výsledků, kontroverzních interpretací atd. • zachování důvěrnosti k matkám: nesdělování zjištění falešné paternity sociálním otcům

32. Lékařští genetici v konfrontaci s etickými dilematy: • Shoda nenastala (51-60%) v otázkách • sdělení diagnózy Huntingtonovy choroby příbuzným proti přání pacienta • sdělení, který z rodičů je přenašečem translokace způsobující Downův syndrom • sdělení genotypu XY ženám

33. Diskriminacehttp://www.genetichealth.com/ELSI_Genetic_Discrimination_Myth_or_Reality.shtmlDiskriminacehttp://www.genetichealth.com/ELSI_Genetic_Discrimination_Myth_or_Reality.shtml • A 1995 survey of people with a known genetic condition in their family found that 22 percent reported being denied health insurance because of their genetic status, whether or not they were already sick.

34. Diskriminacehttp://www.genetichealth.com/ELSI_Genetic_Discrimination_Myth_or_Reality.shtmlDiskriminacehttp://www.genetichealth.com/ELSI_Genetic_Discrimination_Myth_or_Reality.shtml • A woman with a family history of Huntington's disease tried to apply for health insurance. The company wanted her to prove she didn't have the mutation, but she didn't want to know. She couldn't get coverage without the test. • Another woman's mother had Huntington's. When her employer found out about her plans to get tested, he fired her because of the potential costs of employing someone with the disease.

35. Diskriminacehttp://www.genetichealth.com/ELSI_Genetic_Discrimination_Myth_or_Reality.shtmlDiskriminacehttp://www.genetichealth.com/ELSI_Genetic_Discrimination_Myth_or_Reality.shtml • Terri Seargent was identified as having Alpha-1, a genetic disorder that can affect the lungs and/or liver. When her employer received a bill for her first preventive treatment, he abruptly fired her, despite having always referred to her job performance as exemplary. Someone with the gene for Alpha -1 will not necessarily become symptomatic. Nevertheless, according to the Alpha-1 Association, at least 30 people have been denied private health or life insurance because of their genetic status.

36. Huntingtonova choroba Autosomálně dominantně děděné choroby

37. Huntingtonova choroba popsána 1872 lékařem Dr. George Huntingtonem

38. Huntingtonova choroba • = degenerativní neuropsychiatrická nemoc, zasahující basální ganglia, ovšem postihující rovněž široké oblasti celého nervového systému • dědičnost je autosomálně dominantní: • P: Aa x aa • F1: Aa Aa aa aa • 1 : 1 • = každé dítě, které má jednoho postiženého rodiče má 50% risk, že je nositelem HD alely

39. Huntingtonova choroba • Symptomy se objevují obvykle mezi 35 a 50 rokem života... • ...ačkoli nemoc může propuknout kdykoli mezi dětstvím a pokročilým věkem • v 10% případů nemoc propuká v dětství či jinošství • smrt nastává v průměru 15 let po objevení se prvních příznaků • jedná se o tzv. late-onset disease, symptomy se objevují obvykle ve věku, kdy již postižená osoba má vlastní děti

40. Huntingtonova choroba • 1983 - byl objeven gen způsobující Huntingtonovu chorobu. Nachází se na p raménku chromozómu 4, konkrétně 4p16.3. • 1993 - gen byl isolován • gen je defektní kvůli abnormálně velkému počtu repeticí CAG • jakou funkci v organismu má zdravý gen, není známo

41. Huntingtonova choroba • jakmile nemoc propukne, nezastavitelně pokračuje bez remisí • smrt nastává na selhání srdce, pneumonii nebo infekce

42. Huntington´s Disease • Objev HD genu v roce 1993 vyústil v dostupnost přímého genetického testování pro osoby v riziku choroby nebo pro osoby již nemocné pro potvrzení diagnózy. Z krevního vzorku se analyzuje DNA a zjistí se počet repetic CAG v HD lokusu • terapie v současnosti neexistuje, uvažuje se o léčbě kmenovými buňkami • žádost o provedení testu je většinou založena na úmyslu založit rodinu a plánování rodičovství či na plánu pro další vlastní život.

43. Huntington´s Disease • Zdraví jedinci mají obvykle 28 nebo méně repeticí CAG • jedinci postižení Huntingtovou chorobou mají obvykle 40 nebo víc repeticí CAG (CAG kóduje glutamin) • malé procento osob má však počet repeticí mezi 30 až 40, tedy v zóně, kdy nelze přesně určit, zda nemoc propukne či ne. • Nestabilní trinukleotidová repetice se může prodloužit při přenosu z rodiče na dítě

44. Huntingtonova choroba Note: Dr. Michael McCormack cituje případ, kdy měla pacientka o jednu repetici více než její matka. Pacientka byla symptomatická již ve 40 letech, zatímco její matka byla v 70 roce věku ještě bez symptomů. Po nástupu nemoci se u někoho stav rapidně zhoršuje, zatímco jindy nemoc progreduje pomaleji.

45. Huntingtonova chorobaklinické rysy • Emoční, kognitivní a motorické poruchy • nejčastější emoční poruchy: deprese, iritabilita, apatie, výbuchy agrese, impulzivnost, sociální odtažitost • kognitivní poruchy: ztráta rychlosti a pružnosti uvažování, zapomětlivost. Na pracovišti pacient není schopen udržet tempo práce.

46. Huntington´s Diseaseclinical features • Motorické poruchy: vědomé a nevědomé, involuntární pohyby, zejména chorea. Pacienti mají zprvu zhoršenou manuální zručnost, špatně artikulovanou řeč, potíže s polykáním, později se stávají rigidní a neschopní vykonat jakýkoli voluntární pohyb. Pacienti, kteří se dožijí tohoto stadia jsou upoutáni na lůžko a nejsou schopni se podílet na péči o sebe

47. Huntington´s Disease • Genetický test odhalí přítomnost HD alely, ale nikoli nástup nemoci • USA: v současnosti asi 30 000 nemocných; dalších 250 000 jsou v riziku onemocnění • Huntingtonova choroba je rozšířena přibližně stejně jako cystická fibróza a více než hemofilie

48. Huntington´s Disease Varlam Šalamov (1907 - 1982)

49. Huntingtonova chorobaetické problémy • Nancy Wexler

50. Huntington´s Diseaseethical issues • Informational self – determination • právo vědět • právo nevědět