1 / 55

DEJSTVO HEMIOTERAPEUTIKA NA VIRUSE

DEJSTVO HEMIOTERAPEUTIKA NA VIRUSE. Prof. dr Ivana Hrnjaković Cvjetković INSTITUT ZA JAVNO ZDRAVLJE VOJVODINE. OKO 50 ANTIVIRUSNIH LEKOVA NA PO Č ETKU DRUGE DEKADE XXI VEKA. MEHANIZAM DELOVANJA SPREČAVANJEM ADSORBCIJE VIRUSA NA ĆELIJU OGOLJAVANJ A VIRUSNOG GENOMA

regis
Download Presentation

DEJSTVO HEMIOTERAPEUTIKA NA VIRUSE

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. DEJSTVO HEMIOTERAPEUTIKA NAVIRUSE Prof. dr Ivana Hrnjaković Cvjetković INSTITUT ZA JAVNO ZDRAVLJE VOJVODINE

  2. OKO 50 ANTIVIRUSNIH LEKOVA NA POČETKU DRUGE DEKADE XXI VEKA • MEHANIZAM DELOVANJA SPREČAVANJEM • ADSORBCIJE VIRUSA NA ĆELIJU • OGOLJAVANJA VIRUSNOG GENOMA • INHIBIRANJEM SINTEZE VIRUSNIH MAKROMOLEKULA ( I NUKLEINSKIH KISELINA) • SKLAPANJA NOVE VIRUSNE ČESTICE

  3. POŽELJNE OSOBINE ANTIVIRUSNOG LEKA • SELEKTIVNO DELOVANJE NA VIRUS • SELEKTIVNO INHIBIRANJE ODREĐENE FAZE U RAZMNOŽAVANJU VIRUSA • NE SME BITI TERATOGEN, TOKSIČAN, ONKOGEN • POJAVA REZISTENCIJE NIJE POŽELJNA

  4. REZISTANCIJA VIRUSA NA LEK • NASTAJE MUTACIJOM U VIRUSNOM GENOMU • DAVANJEM LEKA FAVORIZUJU SE MUTANTI REZISTENTNI NA LEK • POD SELEKTIVNIM PRITISKOM LEKA NASTAJE POPULACIJA VURUSA REZISTENTNA NA LEK

  5. VIRUSI KOD KOJIH JE REGISTROVANA REZISTENCIJA NA LEK • HERPES SIMPLEKS VIRUS HSV • VARICELA ZOSTER VIRUS VZV • CITOMEGALOVIRUS CMV • VIRUS HUMANE IMUNODEFICIJENCIJE HIV 1 • VIRUS INFLUENCE • HEPATITIS B VIRUS

  6. ANTIRETROVIRUSNI LEKOVI • NIRT imaju nukleozidnu strukturu (nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze) • NNIRT visoko specifični za RT i manje toksični od NIRT ali se rezistencija javlja brzo in vivo i in vitro. Divergentna grupa koja nema nukleozidnu strukturu (nenukleozidni inhibitori RT)

  7. ANTIRETROVIRUSNI LEKOVI • PI (inhibitori proteaze) • HIV proteaza je esencijelna za aktivaciju reverzne transkriptaze • PI deluju na veliku populaciju perzistentno inficiranih ćelija (makrofagi). Daju se u kombinaciji sa drugim lekovima

  8. ANTIRETROVIRUSNI LEKOVI • INHIBITORI INTEGRAZE RALTEGRAVIRprimenjuje se u kombinaciji sa drugim lekovima kod pojave rezistencije INHIBITORI FUZIJE ENFUVIRTID blokira akciju gp41

  9. ANTIRETROVIRUSNI LEKOVI

  10. SAVREMENA ANTIRETROVIRUSNA TERAPIJA (ART) • Kombinovana antiretrovirusna terapija – “highly active antiretroviral therapy” HAART • PRVA LINIJA ART kombinacija 1 NNIRTsa 2 NIRT ZIDOVUDIN+LAMIVUDIN+EFAVIRENC • DRUGA LINIJA ART koriste se proteaza inhibitori pojačani ritonavirom i dva NIRT • TREĆA LINIJA ART inhibitori integraze RALTEGRAVIR i druga generacija NNRT i PI

  11. KADA ZAPOČETI TERAPIJU • TERAPIJA SE ZAPOČINJE PRI CD4 MANJE ILI JEDNAKO 350mm³ BEZ OBZIRA DA LI SU KLINIČKI SIMPTOMI PRISUTNI ILI NE • PACIJENTI SA TEŽIM OBOLJENJEM(TREĆI I ČETVRTI KLINIČKI STADIJUM HIV INFEKCIJE) TREBA DA POČNU ART BEZ OBZIRA NA BROJ CD4 LIMFOCITA

  12. SAVREMENA ANTIRETROVIRUSNA TERAPIJA • Osnovni nedostaci • Toksičnost lekova • Neminovni razvoj rezistencije virusa na sve klase lekova • Dugotrajna primena PI i NIRT metabolički poremećaji (hiperlipidemija i lipodistrofija a u nekih dijabetes melitus)

  13. SAVREMENA ANTIRETROVIRUSNA TERAPIJA • HAART TERAPIJA ODRŽAVA HIV POZITIVNE VIŠE DECENIJA U ŽIVOTU • Smrtnost u Srbiji je 4.9% ako se terapija započne pri CD4 >200 I uz dobru saradnju pacijenta • ALI NEMA IZLEČENJA JER VIRUS OSTAJE U LATENTNO INFICIRANIM ĆELIJAMA DIGESTIVNOG TRAKTA I CNA-a

  14. ZIDOVUDIN (AZIDOTIMIDIN,AZT) • Analog timidina • Mehanizam delovanja • Inhibira reverznu transkriptazu koja ima veći afinitet prema AZT –u nego prema prirodnom supstratu • Inkorporira se u nastajući lanac provirusne DNK i time onemogućava gradnju lanca komplementarne DNK

  15. ZIDOVUDIN (AZIDOTIMIDIN,AZT) • REZISTENCIJA • Kod davanja dužeg od 6 meseci • Vezana je za mutacije na pol regionu genoma HIV-a koji kodira reverznu transkriptazu • DAVANJE:oralno i u infuziji • TOKSIČNOST: • ANEMIJA, GRANULOCITOPENIJA I PANCITOPENIJA

  16. EFAVIRENC • NNIRT • LEK IZBORA U POČETNOJ ART TERAPIJI • NUSPOJAVE: OSIP, TOKSIČNO DEJSTVO NA JETRU I CNS I TERATOGENOST • REZISTENCIJA SE JAVLJA

  17. LOPINAVIR/r • PI • KOMBINACIJA LOPINAVIRA I RITONAVIRA SA DVA NIRT DAJE NAJMANJE 7 GODINA DUGU VIRUSNU SUPRESIJU • NEŽELJENI EFEKTI: GASTROINTESTINALNE TEGOBE, HIPERHOLESTEROLEMIJA I HIPERTRIGLICERIDEMIJA • Da bi lek izgubio aktivnost potrebne su višestruke mutacije najmanje njih 6 što se u dotada nelečenih retko sreće

  18. AMANTADIN • DERIVAT ADAMANTANA • Deluje na viruse INFLUENCE Ablokiranjem virusnog ogoljavanja (dejstvom na M2 protein) • U većim koncentracijama inhibira nespecifično replikaciju virusa koji ulaze u ćeliju endocitozom (paramyxovirusi i virus rubele)

  19. PRIMENA ADAMANTANA • PROFILAKTIČKA PRIMENA Kod visokog rizika od komplikacija influence, alergije na vakcinu Uspešnost profilakse od 50 – 90% • TERAPIJSKA PRIMENA treba ga primeniti u prvih 48 časova bolesti. Za 50% smanjuje trajanje povišene temperature, opštih tegoba i poboljšava respiratornu funkciju

  20. AMANTADIN NUSPOJAVE • Toksično deluje na CNS posebno u bubrežnih bolesnika gde može doći do predoziranja jer se 90% leka izlučuje nepromenjeno mokraćom

  21. RIMANTADIN • Derivat amantadina • Manje je toksičan • Inhibitorni efekat na virus influence A je jači nego pri davanju adamantana

  22. NOVIJI LEKOVI ZA TRETMAN INFLUENCE • OSELTAMIVIR • Dejstvo:INFLUENCA A (ptičja , sezonska i pandemijska influenca) i B • Mehanizam delovanja:INHIBITOR NEURAMINIDAZE VIRUSA INFLUENCE • Davanje:oralno • I deci starijoj od 1 godine

  23. NOVIJI LEKOVI ZA TRETMAN INFLUENCE • ZANAMIVIR • Dejstvo:INFLUENCA A i INFLUENCA B • Mehanizam delovanja:inhibira virusnu neuraminidazu • Davanje: infalacijom • I deci starijoj od 7 godina

  24. ANALOZI NUKLEINSKIH BAZA • HALOGENIZOVANI PIRIMIDINI I HALOGENIZOVANI DEOKSIURIDINI mogu da zamene purinske (A i G) ili pirimidinske baze (C,T i U) u lancu virusne DNK pa izostaje sinteza strukturnih proteina virusa • 5 jodo 2 deoksiuridin (IUDR) • Citarabin, Citozin-arabinozid,ARA –C • Vidarabin,Adenozin-arabinozid, ARA -A

  25. 5 JODO 2 DEOKSIURIDIN (IUDR) • Analog TIMINA i umesto njega se ugrađuje u DNK • Inhibira timidin kinazu herpes virusa • In vitro deluje i na VZV i CMV • NEŽELJENI EFEKTI inhibicija sinteze i ćelijske DNK pojava rezistentnih mutanata toksičan pa se koristio samo lokalno Zamenjen je manje toksičnim lekovima

  26. CITARABIN(CITOZIN-ARABINOZID,ARA-C • Verovatno deluje inhibitorno na enzime (DNK polimerazu) • Neznatno se ugrađuje u virusnu i ćelijsku DNK • Inhibiše umnožavanje DNK virusa • Toksičan , na životinjama teratogen • Primenjuje se samo lokalno

  27. VIDARABIN,ADENOZIN-ARABINOZID,ARA-A • Inhibira DNK polimerazu • Prekida lanac DNK ugradnjom ARA –A monofosfata • 70-tih godina u lečenju HSV i VZV, davan intravenski • NUSPOJAVE :teratogen,mutagen,kancerogen • REZISTENCIJAmutacije na virusnoj DNK polimerazi

  28. ACIKLOVIR • GVANOZINSKI ANALOG • Mehanizam delovanja • Aciklovir virusne timidin kinaze Aciklovir monofosfat kinaze ćelije Aciklovir trifosfat (aktivni oblik leka)

  29. ACIKLOVIR • ACIKLOVIR TRIFOSFAT se vezuje za DNK POLIMERAZU • KOMPLEKS LEK-ENZIM Ugrađuje se u DNK prekidanje sinteze DNK virusa Ireverzibilna inaktivacija DNK polimeraze

  30. ACIKLOVIR • ANTIVIRUSNI SPEKTAR • HSV1,HSV2 inhibira pri niskim koncentracijama • VZV inhibira pri većim koncentracijama • Na CMV slabije deluje • Na EBV ne deluje

  31. ACIKLOVIR • Daje se lokalno, parenteralno i oralno • NUSPOJAVE u 5% bolesnika prolazni poremećaj funkcije bubrega • REZISTENCIJA • Rezistentni sojevi herpes virusaimaju izmenjenu timidin kinazu ili • Defektnu DNK polimerazu Mutanti su manje virulentni ali mogu izazvati teške infekcije u imunodeficitarnih

  32. VALACIKLOVIR • Valil estar aciklovira • Daje se samo per os • U digestivnom traktu valaciklovir pod dejstvom enzima valaciklovir hidrolaze prelazi u aciklovir • Deluje na HSV,VZV i CMV

  33. PENCIKLOVIR - FAMCIKLOVIR • Bazična struktura aciklovira • Antiherpetični agensi (HSV,VZV) • PENCIKLOVIR • Mehanizam delovanja kao aciklovir • Prednost nad aciklovirom:više koncetracije uinficiranoj ćeliji i dužeperzistiranje u inficiranoj ćeliji • FAMCIKLOVIR oralna forma penciklovira, postoji isključivo u vidu tableta

  34. GANCIKLOVIR • Analog gvanozina,sličan acikloviru • Deluje na herpes viruse.LEK IZBORAZA CMV infekciju. • Mehanizam delovanja (CMV infekcija) • Ganciklovir ćelijske kinaze • Ganciklovir trifosfat (inhibira DNK polimerazu i prekida DNK lanac ugrađujući se u njega)

  35. GANCIKLOVIR • Daje se samo intravenski • TOKSIČNOST:neutropenija

  36. LEKOVI ZA TRETMAN HRONIČNOG HEPATITISA B • LAMIVUDIN • ADEFOVIR • ENTECAVIR

  37. LAMIVUDIN • ANALOG DEOKSICITIDINA • KORISTI SE U LEČENJU HIV I HRONIČNE HEPATITIS B VIRUSNE INFEKCIJE • INHIBITOR DNK POLIMERAZE I REVERZNE TRANSKRIPTAZE HBV I PREKIDA SINTEZU DNK HBV • REZISTENCIJA

  38. ADEFOVIR • NUKLEOZIDNI ANALOG ADENOZIN MONOFOSFATA • KOMPETITIVNI INHIBITOR VIRUSNE DNK POLIMERAZE I REVERZNE TRANSKRIPTAZE • ZA LEČENJE HRONIČNOG HEPATITISA B ,GDE POSTOJI REZISTENCIJA NA LAMIVUDIN • PREKIDA SINTEZU LANCA DNK

  39. RIBAVIRIN • Širok spektar dejstva na RNK i DNK • RSV,virus morbila,parainfluenca viruse • Viruse influence A i B • Bunjaviruse • HBV • HIV • Virus Lasa groznice

  40. ZA LEČENJE HRONIČNE HCV INFEKCIJE • OD 2000. TERAPIJA HRONIČNOG HEPATITISA C SE SPROVODI RIBAVIRINOM I PEGILOVANIM INTERFERONOM ALFA-2B • NAJNOVIJA ISPITIVANJA UKAZUJU DA SE BOLJI EFEKTI POSTIŽU DODAVANJEM JOŠ JEDNOG LEKA –BOCEPREVIRA ili TELAPREVIRA KOJI SE DAJE UZ NAVEDENA DVA

  41. RIBAVIRIN • Mehanizam delovanja • Hemijski je sličan gvanozinu • Inhibira sintezu gvanozina koji je važan za sintezu RNK i DNK virusa • Inhibira sintezu RNK polimeraze i mRNK • Fosforilacija ribavirina se vrši u eritrocitima

  42. RIBAVIRIN • Daje se:intravenski, oralno i kao aerosol • TOKSIČNI EFEKTI • Anemija • Na životinjama mutagen,onkogen i gonadotropan • REZISTENCIJA • Ne postoje mutanti rezistentni na lek SEM ZA HCV

  43. FOSFONOFORMAT FOSKARNET • Pirofosfatni analog • Dejuje na enzime polimeraze herpes virusa i HBV kao i na reverznu transkriptazu retrovirusa • Deluje na mestu vezivanja pirofosfata za ove enzime tako što blokira pirofosfatne veze

  44. FOSFONOFORMAT FOSKARNET • Daje se intravenski • Lek izbora kod infekcija HERPES VIRUSIMA REZISTENTNIM NA ACIKLOVIR i njegove srodnike

  45. PROBLEMI U ANTIVIRUSNOJ TERAPIJI • KOD MNOGIH LEKOVA PREKIDANJEM TERAPIJE RAZMNOŽAVANJE VIRUSA SE NASTAVLJA • NISU EFIKASNI PROTIV VIRUSA KOJI IZAZIVAJU LATENTNE INFEKCIJE

  46. DEJSTVO FIZIČKIH AGENASA NA VIRUSE • TOPLOTA • Deluje nepovoljno na proteine i nukleinske kuseline virusa • 60st.C/30 min. inaktiviše većinu virusa • 60st.C/10sati inaktivišu se HAV i HBV • MgCl2 i MgSO4 smanjuju osetljivost virusa na toplotu

  47. DEJSTVO FIZIČKIH AGENASA NA VIRUSE • TOPLOTA • Postepenim zagrevanjem gubi: • Moć razmnožavanja • Infektivnost • Antigenost • imunogenost

  48. DEJSTVO FIZIČKIH AGENASA NA VIRUSE • HLADNOĆA • Niska temperatura konzerviše viruse • Pad temperature za svakih 10st C dvostruko produžava preživljavanje virusa • 4st C transport • -70st C duže čuvanje

  49. Dejstvo fizičkih agenasa na viruse • SUŠENJE • Neki osetljivi (polio,koksaki) a neki otporni (ARBO i pox) • LIOFILIZACIJA Sušenje na niskim temperaturama i u vakumu (godinama sačuvaju aktivnost)

  50. Dejstvo fizičkih agenasa na viruse • JONIZUJUĆE ZRAČENJE • Primena Za proizvodnju vakcina(inaktiviše virus a antigenost i imunnogenost su očuvani ) Za sterilizaciju namirnica i prostorija kontaminiranih virusima

More Related