Antidépresseurs et risque hépatique

1. Antidépresseurs et risque hépatique Dr Cosmin Voican Service d’hépato-gastroentérologie Hôpital Antoine Béclère, DHU Hépatinov, Clamart INSERM, U996, IPSIT, Clamart Faculté de Médecine Paris-Sud, Univ Paris-Sud, Kremlin-Bicêtre

2. Aucun conflit d'intérêt

3. Plan • Les hépatites médicamenteuses • Toxicité hépatique des antidépresseurs • Implications pratiques

4. Les hépatites médicamenteuses • 4ème cause d’atteinte hépatique • 1ère cause d’insuffisance hépatique aiguë dans • les pays occidentaux (50% des cas) • seuil d’alerte: ALAT > 5xN (5xB) ou PAL > 2xN (2xB) • diagnostic d'exclusion Bagheri et al, Br J Clin Pharmacol 2000 Ostapowicz et al, Ann Intern Med 2002

5. Les hépatites médicamenteuses Sgro et al, Hepatology 2002 • Etude prospective français sur 3 ans (région de Nevers) • - incidence annuelle : 13,9/100 000 habitants • - 16 fois plus que les notifications spontanées d’hépatite • médicamenteuse Sous-déclaration • Etude prospective islandais sur 2 ans Bjornsson et al, Gastroenterology 2013

6. Les hépatites médicamenteuses • Type de lésion • Mécanisme pathogénique

7. Toxicité hépatique des antidépresseurs • consomation d’antidépresseurs http://www.oecd.org/fr/sante/systemes-sante/panorama-de-la-sante.htm#Statistiques

8. Toxicité hépatique des antidépresseurs • Montants remboursés en augmentation pour les molécules les plus récentes Pesty F, travail personnel

9. Toxicité hépatique des antidépresseurs • nouveau ce n’est pas toujours mieux • 1975 – 2000: 548 médicaments approuvés (US) • - effet indésirable majeur: 10,2% (50% les • 7 premiers ans) • - retirés: 2,9% (50% les 2 premiers ans) • - toxicité hépatique: 19% • - probabilité d’effet indésirable ou retrait • du marché à 25 ans: 20% Lasser et al, JAMA 2002

10. Toxicité hépatique des antidépresseurs • Articles sur PUBMED entre 1965 et 2013 sans barrière de langue • Mots clés: “liver injury,” “liver failure,” “DILI,” “hepatitis,” “hepatotoxicity,” “cholestasis,” • “aminotransferase,” croisés avec “antidepressant” • 378 articles analysés, 158 sélectionnés (88 cas cliniques, 38 papiers originaux • 32 mise au pointes) • Principalement des cas cliniques • Evaluation de la toxicité hépatiques: nombre de cas publiés, cas de toxicité • hépatique sévère, toxicité hépatique démontrée dans des études cliniques et sur les • modèles animaux Voican et al, Am J Psychiatry 2014

11. Toxicité hépatique des antidépresseurs Epidémiologie • Anomalies des testes hépatiques: • - 0,5-1% pour les ISRS et IRSN • - 3% pour les IMAO et ATC • Etudes cliniques pour agomélatine, duloxétine, venlafaxine • Incidence de l’hépatite médicamenteuse: 1,28 – 4/100 000 patients – années • (29/100 000 patients – années pour la néfazodone) Garcia-Pando et al, J Clin Psychiatry 2002 Rudolph et al, J Clin Psychopharmacol 1996 Xue et al, J Clin Psychopharmacol 2011 Howland et al, Drug Saf 2011 DeSanty et al, Ann Pharmacother 2007 Garcia-Pando et al, J Clin Psychiatry 2002

12. Toxicité hépatique des antidépresseurs Facteurs de risque peu connus • La dose: hépatite médicamenteuse après augmentation de la dose déjà rapportée • pour duloxétine, néfazodone, miansérine, sertraline. • Atteinte hépatique sous-jacente: seulement pour la duloxétine. • Toxicité hépatique croisée: pour les ATC • Lipophilie ?? Chen et al, Hepatology 2013 Voican et al, Am J Psychiatry 2014

13. Toxicité hépatique des antidépresseurs • Intéractions médicamenteuses Voican et al, Am J Psychiatry 2014

14. Toxicité hépatique des antidépresseurs Tableau clinique et diagnostique • cytolyse isolée  symptômes non spécifiques (asthénie, anorexie, nausée, douleur • abdominale)  ictère  hépatite fulminante • la cytolyse (ALAT)  premier signe, mais cytolyse 1xN – 3xN  20% de patients • sous placebo (2 semaines de suivie) • signes cliniques d’hypersensibilité (fièvre, éruption cutanée)  fortement suggestifs • Délai: 6 mois dans la plupart des cas • Diagnostic d’exclusion Rosenzweig et al, Br J Clin Pharmacol 1999 Voican et al, Am J Psychiatry 2014

15. Toxicité hépatique des antidépresseurs Evolution • hépatite cytolytique + bilirubine totale > 2xN  mortalité > 10% • normalisation rapide du bilan hépatique à l’arrêt de l’antidépresseur • le plus de cas rapportés:IMAO, ATC, néfazodone, bupropion, duloxétine, • agomélatine • le moins de cas rapportés: citalopram, escitalopram, paroxétine, fluvoxamine. Voican et al, Am J Psychiatry 2014

16. Implications pratiques • tous les antidépresseurs peuvent induire une toxicité hépatique, parfois sévère • la plupart des cas survient dans les 6 premiers mois • le dosage des aminotransférases reste le gold-standard pour le dépistage • (ALAT > 5xN) et la surveillance • le bilan hépatique pré-thérapeutique et de surveillance peut être discuté • (recommandé seulement pour l’agomélatine à 3, 6, 12 et 24 semaines de traitement) • arrêt de l’antidépresseur en cas de toxicité hépatique suspectée (ALAT > 5xN ou • PA > 2xN ou bilirubine > 2xN) • attention cas d’associations et chez le patient avec maladie hépatique • sous jacente (en particulier duloxétine)

17. Remerciements • Hôpital Antoine Béclère • Clamart, FRANCE • Hépato-gastroentérologie • DHU Hepatinov • Inserm U996 • Université Paris-Sud XI • Pr Gabriel PERLEMUTER • Pr Sylvie NAVEAU Hôpital Bicêtre Kremlin-Bicêtre, France Psychiatrie Inserm U669 Université Paris-Sud XI Pr Emmanuelle CORRUBLE