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La Coagulazione Intravascolare Disseminata (CID): Eziologia e Patogenesi. DEFINIZIONE. La Coagulazione Intravascolare Disseminata è una sindrome caratterizzata da manifestazioni tromboemboliche ed emorragiche,
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La Coagulazione Intravascolare Disseminata (CID):Eziologia e Patogenesi
DEFINIZIONE La Coagulazione Intravascolare Disseminata è una sindrome caratterizzata da manifestazioni tromboemboliche ed emorragiche, in varia combinazione, prodotte dall’attivazione incontrollata del Sistema Emostatico, a cui consegue il consumo e la degradazione dei suoi componenti
Eventi essenziali nella Coagulazione Intravascolare Disseminata
Patogenesi della CID • Ricordi dei meccanismi di attivazione e regolazione dell’emostasi fisiologica • Eventi patogenetici nella coagulazione intravascolare disseminata
Ricordi dei meccanismi di attivazione e regolazione dell’emostasi fisiologica
4-Inibitori Fibrinolisi: • PAI-1<= Endotelio • PAI-2 <= Placenta • alfa2 antiplasmina <= Fegato (Inibizione Competitiva del Plasminogeno) • (Ac.ε Aminocaproico) • Α2 macroglobulina: il più lento perché entra in funzione solo dopo che tutte le molecole disponibili di alfa2 antiplasmina sono saturate.
Innesco della CID attraverso la via estrinseca • iniziata dal Fattore Tissutale derivato da: • tessuti traumatizzati • endotelio stimolato dall’ipossia e/o dalle citochine infiammatorie • tessuti particolarmente ricchi di fattore tissutale (placenta) • liquidi biologici particolarmente ricchi di tromboplastina (liquido amniotico) • cellule tumorali • macrofagi attivati (es. da endotossine) Innesco della CID attraversola via intrinseca iniziata dall’esposizione del Fattore XII a superfici attivanti: • membrane basali esposte in seguito a danni endoteliali diffusi • frammenti di emazie emolizzate • endotossine • lipopolisaccaridi dei batteri Gram – • aumento in circolo delle lipoproteine a bassissime densità (VLDL)
Meccanismi patogenetici essenziali* nella CID Anemia emolitica microangiopatica Formazione della Trombina Esaurimento dei meccanismi inibitori • Massiva generazione di trombina attraverso la via intrinseca o estrinseca relativamente controllata dagli inibitori naturali Coagulazione Intravascolare 2. Gli anticoagulanti naturali contrastano l’attività della trombina nella fase di iniziazione del processo coagulativo ma successivamente la loro azione si esaurisce a causa del loro consumo divenendo una componente del sanguinamento • Consumo di: • Fibrinogeno • FV • FVIII • Fattori coagulativi aggiuntivi • Piastrine • Formazione di trombina • Aggregazione piastrinica • Polimerizzazione fibrina 3. La massiva produzione di fibrina conseguente alla generazione di trombina determina ostruzione vascolare a cui consegue l’ischemia dei tessuti e lo stabilirsi di una anemia emolitica microangiopatica Sanguinamento Ischemia tissutale Ostruzione vasale • Deplezione fibrinogeno • Distruzione FV e FVIII • L’attivazione del sistema fibrinolitico • reclutato per mantenere la pervietà vascolare contribuisce • ad aggravare il consumo dei fattori della coagulazione • attraverso l’attività proteolitica esercitata dalla plasmina • sul fibrinogeno e sugli altri fattori della coagulazione. • La proteolisi della fibrina, operata dalla plasmina dà • luogo alla produzione di FDP che contribuiscono al • sanguinamento a causa della loro attività anticoagulante Disfunzione piastrinica Fibrinolisi secondaria Pervietà vasale FDPs * In specifiche condizioni, altri meccanismi patogenetici contribuiscono allo sviluppo e alla progressione della CID (es aggregazione piastrinica, adesione dei PMN agli endoteli)
T+ATIII+HS T+TM+PC+PS TF/VIIa+Xa+TFPI tPA, PAI-1 PGI2, NO Meccanismi protettivi e compensatori reclutati per ostacolare lo sviluppo e la progressione della CID
Fattori favorenti lo sviluppo della Coagulazione Intravascolare Disseminata • Preesistente stato di ipercoagulabilità (deficit di antitrombina III, deficit di proteina C, Fattore V Leiden, ecc.) • Condizioni di ridotta attività fibrinolitica (gravidanza) • Rilascio di microvescicole da cellule attivate (endoteli vascolari, piastrine, monociti / macrofagi) ed esposizione di fosfatidilserina sulla superficie esterna della plasmamembrana • Ritardato smaltimento dei fattori della coagulazione attivati per insufficienza epatica o blocco del SRE
Organi / sistemi manifestazioni Cute porpora, sanguinamento dalle sedi danneggiate Cardio-vascolare tromboembolismo nei vasi di piccolo e medio calibro; infarto del miocardio e di altri organi, stato di shock Renale necrosi della corticale renale, necrosi dei tubuli, oliguria, ematuria, Fegato danno parenchimale, ittero Polmone polmone da shock, edema polmonare, manifestazioni emorragiche, Gastro-intestinale sanguinamento,necrosi della mucosa Surreni necrosi emorragica con insufficienza surrenalica acuta Sistema nervoso centrale lesioni focali, sanguinamento intracranico, convulsioni e coma Manifestazioni della CID acuta Manifestazioni della CID cronica generalmente asintomatica, ma con test di laboratorio indicativi di un consumo di piastrine, di una attivazione della fibrinolisi (aumento dei FDP) e di fenomeni ipercompensatori ad es. aumento del fibrinogeno.
Alcuni parametri emostatici nella CID Acuta e Cronica Parametri CID Acuta CID Cronica Lieve o grave Normale o leggermente allungato Normale o ridotto Moderatamente ridotto, normale o aumentato Normale Positivo • Trombocitopenia Moderata o grave • Tempo della Protrombina (PT) Allungato • Tempo Protrombina Parziale (PTT) Allungato • Fibrinogeno Ridotto • FV e FVIII Ridotti • FDP Positivo
Tipiche alterazioni cutanee in un caso di Porpora Fulminante associata a sepsi meningococcica: sulla spalla (in alto) e sulla mano (in basso).
Striscio di sangue in un paziente affetto da Leucemia Promielocitica Acuta che mostra un promieloblasto con precipitati intracitoplasmatici rivelatori della neoplasia mieloide e alterazioni tipiche della CID quali la presenza di schistociti e l’assenza di piastrine.
Striscio di sangue (A) e campione di una biopsia renale eseguita in un paziente che presenta una CID (B). In A le frecce indicano i tipici globuli rossi frammentati = Schistociti. In B la freccia indica il deposito intravascolare della fibrina a livello di una arteriola.
Necrosi Emorragica Acuta delle ghiandole surrenali in un bambino affetto da setticemia meningococcica (Sindrome Waterhouse-Friderichsen)
MECCANISMI PATOGENETICI DELLA CID IN ALCUNE SPECIFICHE CONDIZIONI PATOLOGICHE
Complicanze Ostetriche* • Embolia da liquido amniotico • Prolungata ritenzione di feto morto • Distacco precoce della placenta normalmente inserita (Abruptio placentae) • Aborto Settico • Gestosi EPH = Edema Proteinuria Hipertension, da deficit di Magnesio • Sindrome HELLP = Hemolysis Elevated Liver enzymes and Low Platelet • Eclampsia • Atonia dell’utero con emorragia post-partum • Deficit familiare ATIII • * Nelle complicanze ostetriche Il principale meccanismo d’innesco della CID è rappresentato dalla autoinfusione del Fattore Tissutale derivato dal liquido amniotico, dai prodotti placentari o dai tessuti • del feto. La ridotta attività fibrinolitica che si verifica nel corso della gravidanza rappresenta un fattore favorente nella progressione della CID nel corso delle complicanze ostetriche.
Infezioni Virali: Herpes, Rubella, Citomegalovirus… Batteriche: Gram - (Meningococchi, Rickettsie, Pseudomonas, E.Coli, …), Gram + (Pneumococchi, Stafilococchi, Streptococchi…) Micotiche: Istoplasmosi, Aspergillosi Protozoi: Tripanosomiasi, Malaria
Meccanismi di innesco della coagulazione indotti dalle endotossine
Endotossine Meccanismi implicati nella CID innescata dalle endotossine
Emolisi grave • trasfusioni incompatibili (incompatibilità AB0) • Emoglobinuria Parossistica Notturna • Emolisi nel portatore di malaria
Malattie neoplastiche* • Leucemia Acuta Promielocitica • Carcinomi solidi: adenocarcinomi dello stomaco, del pancreas, della prostata *La CID è innescata da un fattore procoagulante generato dai tumori mucipari e/o dal Fattore Tissutale liberato dalle cellule neoplastiche e/o dai macrofagi associati al tumore.
Esteso danno tissutale • Traumi meccanici • Esposizioni a elevate temperature (ustioni, colpi di calore) • Necrosi di varia origine (ad esempio danno ischemico del tessuto nervoso)
Danno Endoteliale • Aneurisma dell’aorta • Vasculiti • Malformazioni vascolari (Emangioma gigante nella Sindrome di Kasabach-Merrit)
Meccanismi essenziali nello sviluppo della Coagulazione Intravascolare Disseminata • Attivazione della via intrinseca della coagulazione mediata dalla esposizione del Fattore XII a superfici attivanti • Induzione della via estrinseca della coagulazione mediata dalla esposizione al Fattore Tissutale Fattori favorenti lo sviluppo della Coagulazione Intravascolare Disseminata • Preesistente stato di ipercoagulabilità • Condizioni di ridotta attività fibrinolitica • Rilascio di microvescicole da cellule attivate (endoteli vascolari, piastrine, monociti / macrofagi) ed esposizione di fosfatidilserina sulla superficie esterna della plasmamembrana • Ritardato smaltimento dei fattori della coagulazione attivati per insufficienza epatica o blocco del SRE