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La psicofarmacoterapia durante el embarazo y la lactancia. Nadie está exento!

La psicofarmacoterapia durante el embarazo y la lactancia. Nadie está exento!. Curso de Psicofarmacología 2009 Hospital Posadas. Laura S. Lorenzo Médica, especialista en Psiquiatría Capítulo de Psicofarmacología APSA Centro Psinapsys La Plata. Lo que dicen los libros.

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La psicofarmacoterapia durante el embarazo y la lactancia. Nadie está exento!

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  1. La psicofarmacoterapia durante el embarazo y la lactancia.Nadie está exento! Curso de Psicofarmacología 2009 Hospital Posadas Laura S. Lorenzo Médica, especialista en Psiquiatría Capítulo de Psicofarmacología APSA Centro Psinapsys La Plata

  2. Lo que dicen los libros • “Poblaciones especiales” • Limitación por la falta de datos • Farmacocinética en embarazo y lactancia • Categoría de riesgo teratogénico de FDA • Evaluar riesgo - beneficio

  3. ¿Cómo pensar este tema en la práctica? • “Poblaciones especiales” • Limitación por la falta de datos • Farmacocinética en embarazo y lactancia • Categoría de riesgo teratogénico de FDA • Evaluar riesgo - beneficio Ampliar la perspectiva

  4. “Poblaciones especiales” • La mayoría de los trastornos psiquiátricos se producen entre los 18 y los 45 - 50 años • Coincide con la etapa fértil de las mujeres • ¿Frecuencia de mujeres en la consulta psiquiátrica? • 2300 pacientes ambulatorios 60,5% mujeres • Zimmerman M. Psychological Medicine (2008), 38, 199 • 606 pacientes ambulatorios 61,6% mujeres

  5. Limitación por falta de datos • Percepción de riesgo = reporte de casos • Genera hipótesis • No determina asociación • Cambiar el concepto • Evaluación de fármacos: ensayos randomizados controlados • Evaluación de riesgo: cohortes, casos y controles

  6. CEMIC. Curso MBE 2007

  7. Registros de nacimientos Servicios de información teratogénica Muchos casos (obligatorio) Dificultad para precisar las exposiciones Información menos confiable Menos casos (voluntario) Se pueden precisar mejor las exposiciones Información más confiable Datos retrospectivos Datos prospectivos Muchos datos (prestaciones, prescripciones, internaciones etc.) Recolección prospectiva Pueden vincularse entre sí y con otras bases Bases de datos administrativas

  8. Fuentes de datos y diseño de estudios Registros nacionales de nacimientos Reporte o serie de casos Casos y controles Servicios de información teratológica Cohortes retrospectivas • Bases de datos administrativas • Prestaciones • Prescripciones Cohortes prospectivas Metanálisis

  9. Farmacocinética en el embarazo y lactancia • Madre • Demora en el vaciado gástrico • Mayor volumen de distribución • Menor unión a proteinas • Mayor metabolismo hepático • Aumento del filtrado glomerular Tener en cuenta las modificaciones en los niveles plasmáticos

  10. Farmacocinética en el embarazo y lactancia • Feto • Bajos niveles de unión de droga a proteinas • Metabolismo hepático inmaduro • BHE permeable Exposición a niveles plasmáticos elevados

  11. Categorías de riesgo teratogénico A B C D X Sin riesgo fetal Sin evidencia de riesgo en humanos El riesgo no puede descartarse Evidencia positiva de riesgo Contraindicado en embarazo Estudios controlados en embarazadas Estudios humanos sin anomalías y estudios en animales con algún efecto o estudios animales sin efectos Sin estudios en humanos y riesgo en animales o falta de estudios Decisión riesgo - beneficio El riesgo supera el beneficio Burt VK, Hendrick VC: Women’s Mental Heath 2001

  12. Evaluación riesgo - beneficio

  13. Evaluar riesgo-beneficio en el embarazo Saber acerca de los fármacos Saber acerca de la enfermedad Datos de la paciente Datos de estudios Estudios Observacionales - Descriptivos Serie de casos Frecuencia - Analíticos Cohortes Casos y controles Ensayos clínicos Estudios Observacionales - Descriptivos Reporte de casos - Analíticos Cohortes Casos y controles

  14. Evaluación riesgo - beneficio Medicación eficaz Severidad de la enfermedad Datos de estudios sobre los fármacos Datos de estudios sobre la enfermedad

  15. Semanas 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 SNC Corazón Miembros Ojos Oídos Paladar Genitales ext. No suceptible a teratogénesis Primer trimestre 1° trimestre 2° trimestre 3° trimestre Períodos de desarrollo con mayor sensibilidad al efecto teratogénico Alto riesgo de malformaciones mayores

  16. ¿Cuáles son los riesgos? Parto 1° trimestre 3° trimestre 2° trimestre Desarrollo Toxicidad perinatal Mala adaptación neonatal Teratogenicidad Malformaciones Embriotoxicidad Alteraciones del neurodesarrollo

  17. ¿Cómo evaluar el riesgo? Desarrollo Parto 1° trimestre 3° trimestre 2° trimestre Período Perinatal Período Gestacional Período de Neuro-desarrollo Malformaciones Aborto Crecimiento (Pretérmino Bajo peso) Apego Alteraciones en el neuro-desarrollo Problemas de adaptación neonatal

  18. Evaluación riesgo - beneficio Medicación eficaz Severidad de la enfermedad Datos de estudios sobre los fármacos Datos de estudios sobre la enfermedad

  19. ¿Qué le hace el embarazo al trastorno psiquiátrico? Trastorno psiquiátrico Embarazo No protege de la enfermedad ni la mejora Depresión: aumenta riesgo recaída T. Bipolar: aumenta riesgo recaída (peor si se suspende el EA) Esquizofrenia: no mejora, aumenta riesgo de recaída por interrupción de la medicación T. ansiedad: no mejoran (a veces empeoran) Alto riesgo de recaída en el posparto

  20. ¿Qué le hace el trastorno psiquiátrico al embarazo? Dificultades para el cuidado Indirecta Riesgo biológico Directa En general, asociado con peores resultados (bajo peso, prematurez, mortalidad perinatal) EF y depresión con más datos Trastorno psiquiátrico Embarazo

  21. ¿Cómo es la relación entre embarazo y trastornos psiquiátricos? Trastorno psiquiátrico Embarazo NO ES NEUTRAL

  22. Evaluación riesgo - beneficio Medicación eficaz Severidad de la enfermedad Datos de estudios sobre los fármacos Datos de estudios sobre la enfermedad

  23. Datos acerca de los psicofármacos • Antidepresivos • IRSS • VFX, MTZ, BPR • TC, IMAO • Estabilizadores • Litio • Anticonvulsivantes • Antipsicóticos • Viejos (“típicos”) • Nuevos (“atípicos”) • Benzodiazepinas • Tener en cuenta: • Tipos de estudios • Período del embarazo

  24. Antidepresivos IRSS Todo tipo de estudios • Malformaciones en general: riesgo bajo • Malformaciones específicas: Craniosinostosis, onfalocele • Defectos cardíacos (PXT) Período Gestacional En animales: relación de la serotonina en la morfogénesis cardíaca y craneal Malformaciones Aborto Crecimiento (Pretérmino Bajo peso) No se puede decir que estén libres de riesgo pero el riesgo es bajo Alwan & Friedman. CNS Drugs 2009; 23 (6): 493-509

  25. AD y malformaciones: cohorte prospectiva 1243 expuestas a AD 1243 no expuestas a AD 928 incluidas AD primer trimestre 928 controles 30 (3,2%) malformaciones 31 (3,3%) malformaciones OR 0,9 (0,5 - 1,61) Einarson A. y cols. Can J Psychiatry. 2009 Apr;54(4):242-6

  26. Antidepresivos IRSS • 2 Metanálisis de estudios de cohorte • RR = 1.45 / OR = 1,70 (IC 95% 1,28-2,25) • Hemmels y col. Ann Pharmacother 2005;39(5):803 • Rahimi y cols. Reprod Toxicol 2006;22:571 • Revisión sistemática (N = 12) • Expuestas 10% a 17% / No expuestas 7% a 11% • El aumento de riesgo no puede ser excluido • Problemas • Reporte de abortos electivos como espontáneos • No puede excluir a la depresión como causa • Hay muchas causas de aborto espontáneo • Gentile S. CNS Spectr. 2008;13(11):960-966 • Cohorte prospectiva • RR 1,63 (IC 95% 1,24-2,14) • Einarson A y cols. J Obstet Gynaecol Can 2009;31(5):452–456 Período Gestacional Malformaciones Aborto Crecimiento (Pretérmino Bajo peso)

  27. Antidepresivos IRSS • Riesgo de pretérmino sugerido por estudios desde 1996 • Estudio prospectivo (N = 238); 5 grupos: • No Dp/ No IRSS • IRSS continuo • Dp continua • IRSS parcial • Dp parcial • Malformac menores, peso al nacer y sindrome neonatal sin difererencia • Wisner KL y cols. Am J Psychiatry 2009;AiA:1-10 20% parto pretérmino Período Gestacional Malformaciones Aborto Crecimiento (Pretérmino Bajo peso)

  28. Antidepresivos IRSS • Síndrome de mala adaptación neonatal en 30% de recién nacidos expuestos • Moses-Kolko y col. JAMA 2005;293:2372 • Hipertensión pulmonar persistente del neonato (PPHN) • Riesgo población general 1 a 2 /1000 = 0,1 a 0,2% • Riesgo asociado a IRSS 6 a 12 /1000 = 0,6 a 1,2% • Chambers C y cols. N Eng J Med 2006;354:579 • Riesgo asociado a IRSS 4 a 8/1000 = 0,4 a 0,8% • Kallen B & Otterblad Olausson P. Pharmacoepidemiol Drug Safety 2008; 17: 801–806 • Sin asociación • Andrade y cols. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, (2009) DOI: 10.1002/pds Período Perinatal Problemas de adaptación neonatal • Podrían ser dos síndromes • respiratorio por efecto directo • neurológico - gastorintestinal - somático por abstinencia • Belik J. SeminPerinatol 2009;32:350-354

  29. Antidepresivos IRSS • No parecen asociarse a alteraciones en el neurodesarrollo • Nulman y col. New Engl J Med 1997;336:258-62 • Nulman y col. Am J Psychiatry 2002;159:1889-95 • Heikkinen y col. Clin Pharmacol Ther 2002;72(2):184-91 • Simon y col. Am J Psychiatry 2002;159:2055-61 • Misri y cols. Am J Psychiatry 2006;163:1026 • Oberlander et al. Arch Pediatr Adolesc Med 2007;161:22 Período de Neuro-desarrollo Alteraciones en el neuro-desarrollo

  30. Otros antidepresivos • Venlafaxina • No asociado con malformaciones, sí con síntomas neonatales • Einarson et al. Am J Psychiatry 2001;158:1728 • Yaris F y cols. ReprodToxicol 2004;19:235-8. • Ferreira y cols. Pediatrics 2007;119;52 • Mirtazapina • No asociado con malformaciones • Djullus y cols. J ClinPsychiatry 2006;67:1280-4 • Way CM. Pharmacotherapy. 2007;27(4):546-552 • Lennesta R, Kallen B. J ClinPsychopharm 2007;27:607 • Bupropion • No asociado con malformaciones, sí con aborto espontáneo • Chun-Fan-Chan y col. Am J ObstetGynecol, 2005;192,932-6 • Cole y cols. PharmacoepidemiolDrugSaf. 2007 May;16(5):474 • Considerar riesgo de convulsiones y preeclampsia

  31. Tricíclicos • Gestacional • No parecen asociarse a un aumento del riesgo de producir malformaciones • Wisner y col. JAMA 1999;282:1264-9 • Cott & Wisner. Int Rev Psychiatry 2003;15:217-30 • Perinatal • Síndromes neonatales de abstinencia y de toxicidad neonatal anticolinérgica • Nonacs & Cohen. J Clin Psychiatry 2002;63(supl 7):24-30 • Clomipramina asociada a convulsiones y abstinencia • Sanz y col. Lancet 2005; 365:482-87 • Desarrollo • No parecen producir alteraciones del desarrollo • Nulman y col. New Engl J Med 1997;336:258-62

  32. IMAO • Pocos datos de teratogenicidad • Riesgo de crisis hipertensivas con medicación tocolítica • Suele evitarse su uso durante el embarazo • Nonacs & Cohen. J Clin Psychiatry 2002;63(supl 7):24-30

  33. Litio Li • Reevaluación epidemiológica • Registros sobrevalorados • Reevaluación farmacológica • Efectos relacionados con la dosis en animales • Teratogenicidad • Riesgo 10 a 20 veces aumentado para malformaciones cardiovasculares (valvulopatía) • 1 en 10.000 a 1 en 1000 = Riesgo 0,01% a 0,1% Cohen LS y cols. JAMA. 1994;271:146-150 Giles JJ & Bannigan JG. Curr Pharm Design, 2006, 12, 1531-1541 Llewellin A y cols. J Clin Psychiatry 1998;59(supl 6):57-64

  34. Litio Li • Toxicidad perinatal • Polihidramnios • Diabetes insípida nefrogénica • “floppy baby” • Cianosis e hipotonía • Neurodesarrollo • No parece producir alteraciones Llewellin A y cols. J Clin Psychiatry 1998;59(supl 6):57-64

  35. Ácido valproico VAL • Teratogenicidad 6% al 20% • Defectos del tubo neural, cardíacos, urogenitales, anomalías múltiples • Dosis dependiente • Peor si se combina con otros • Síndrome fetal por valproato Nguyen HTT y cols. Advanced Therapy 2009

  36. Ácido valproico VAL • Neurodesarrollo • Retraso en el desarrollo 25% a 70% • Mayores necesidades de educación especial • Déficit de IQ verbal 20% a 30% • Dosis dependiente • Asociado con ADHD • Trastornos del espectro autista Nguyen HTT y cols. Advanced Therapy 2009 Bromley RL y cols. Neurology 2008;71;1923-1924 Meador KJ y cols. N Engl J Med 2009;360:1597-605.

  37. Carbamazepina CBZ • Teratogenicidad 2% a 8% • Espina bífida, defectos craneofaciales, hipospadia y malformaciones cardiovasculares • Coagulopatía, microcefalia, alteraciones de crecimiento • Peor si se combina con otros anticonvulsivantes • Neurodesarrollo • Retraso en el desarrollo 14% a 20% • Déficit de IQ verbal 7% Nguyen HTT y cols. Advanced Therapy 2009

  38. Lamotrigina LTG • Teratogenicidad • Riesgo aumentado para defectos orofaciales • North American AED Pregnancy Registry (1) • Prevalencia 8.9:1000 en expuestos a lamotrigina en 1° trimestre • Prevalencia general entre 0.50 y 2.16:1000 • International LTG Pregnancy Register (2) • 680 expuestos (% malformaciones) • LTG= 2,8% • LTG + VAL= 10,5% • (1) Holmes LB y cols. Birth Defects Research Part A. 2006; 76(5): 318. Holmes LB y cols. Neurology 2008;70:2152–2158 (2) Cunnington M, Tennis P, International Lamotrigine Pregnancy Registry Scientific Advisory Committee. Neurology 2005;64:955

  39. Lamotrigina LTG • Teratogenicidad • Casos y controles basado en población • Datos de registro EUROCAT • Defectos orofaciales vs. otras malformaciones • LTG monoterapia en el primer trimestre no parece asociada con aumento del riesgo de defectos orofaciales • Dolk H y cols. Neurology 2008;71:714–722 • Neurodesarrollo • No parece asociado a alteraciones

  40. Estabilizadores Li VAL CBZ LTG Parto 1° trimestre 3° trimestre 2° trimestre Desarrollo Toxicidad perinatal Mala adaptación neonatal Teratogenicidad Malformaciones Embriotoxicidad Alteraciones del neurodesarrollo VAL VAL CBZ CBZ Li LTG LTG Li

  41. Antipsicóticos Típicos Muchos datos Haloperidol parece seguro Toxicidad neonatal transitoria ??? Atípicos Pocos datos Tener en cuenta: Riesgo metabólico Baja prolactina Pocos datos No hay datos Período gestacional Período perinatal Período de neurodesarrollo Yonkers K. y cols. Am J Psychiatry 2004;161:608 Patton y col. Can J Psychiatry 2002;47(10):959-65 Menon S. Arch Gynecol Obstet (2008) 277:1–13 ACOG Practice Bulletin. Obstet Gynecol 2008;111(4):1001

  42. APS gestacional • Registro sueco: riesgo moderado OR 1,52 (1,05 - 2,19) • Reis M, Källén B. J Clin Psychopharmacol 2008;28:279–88 • Revisión sistemática: todos los trabajos con datos primarios de resultados de embarazos expuestos a APS • Metodología distinta, múltiples medicaciones • En general los APS están asociados a: • Aumento del riesgo de malformaciones, sin diferencias de clases • Rol de la patología subyacente o confundidores • Aumento del riesgo de problemas perinatales Gentile S. Schizophrenia Bulletin 2008 doi:10.1093/schbul/sbn107

  43. APS y aspectos neonatales • Datos prospectivos del Registro de Información Teratológica Reino Unido • Comparación de edad gestacional y peso al nacer en expuestos a APS típicos (45) vs. atípicos (25) vs. controles (38) • Atípicos: mayor tamaño para edad gestacional y mayor peso al nacer • Más marcado para subanálisis OZP y CZP Newham JJ y cols. Br J Psychiatry 2008;192, 333–337.

  44. Benzodiazepinas • Gestacional: datos de teratogenicidad (fisura palatina) no concluyentes • Varían según el tipo de estudio • Perinatal: síndromes neonatales • efectos agudos (bajo Apgar, apnea, hipotonía, dificultad en la succión) • abstinencia (temblor, diarrea, hipertonía, irritabilidad) • Neurodesarrollo: sin datos Einarson A. Medscape General Medicine 7(4):3, 2005 Menon S. Arch Gynecol Obstet (2008) 277:1–13 ACOG Practice Bulletin. Obstet Gynecol 2008;111(4):1001

  45. síndrome neonatal Pocos datos Los datos, los que están No era tan malo No eran tan buenos El viejo Haloperidol Pocos datos: risperidona? Seguimos con dudas Datos acerca de los psicofármacos • Antidepresivos • IRSS • VFX, MTZ, BPR • TC, IMAO • Estabilizadores • Litio • Anticonvulsivantes • Antipsicóticos • Viejos (“típicos”) • Nuevos (“atípicos”) • Benzodiazepinas

  46. ¿Cómo evaluar el riesgo? Desarrollo Parto 1° trimestre 3° trimestre 2° trimestre Período Gestacional Período Perinatal Período de Neuro-desarrollo AD AD AD Li Li Li AC AC AC APS APS APS? BZD BZD? BZD?

  47. Evaluación riesgo - beneficio Medicación eficaz Severidad de la enfermedad Datos de estudios sobre los fármacos Datos de estudios sobre la enfermedad

  48. Ahora hay que tomar una decisión… • Minimizar el riesgo • En la mayoría de los casos la decisión se apoya en la severidad de la enfermedad • Si se decide medicar: • Dosis mínima efectiva • La menor cantidad de fármacos • Lo que tenga mejores datos • Lo que ya le haya sido útil • Controlar exposiciones concomitantes

  49. Ahora hay que tomar una decisión… • Si se decide no medicar • Monitorear recaídas • Terapias no farmacológicas • Control de exposiciones concomitantes • Documentar todas las decisiones • Participan: • Paciente • Pareja o familiar • Otros especialistas: obstetra, pediatra.

  50. Lactancia Enfermedad no tratada Uso de psicofármacos • Riesgo de enfermedad en el posparto • recaída • reagudización • nueva enfermedad • Riesgo de medicación • lactancia y efectos sobre el bebé

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