Rozdíly jednotlivých fází KH a možný vliv na IS

Rozdíly jednotlivých fází KH a možný vliv na IS MUDr. Věra Strnadová LŠ 15.7.2013 LŠ15072013VS

Fáze klinického hodnocení • Tradiční dělení – podle časové posloupnosti • 4 fáze – podle GCP • Dle cíle – explorační / průzkumové - konfirmační / potvrzující LŠ15072013VS

Fáze klinického hodnocení • fáze: je LP bezpečný, jakou má f-kinetiku? (cca 20 SH) • fáze: jak působí u člověka? (100 – 300 SH) • fáze: ověření v zaslepených designech u velkých počtů SH (1000-5000 SH) ____________________________________________________ 4.fáze:Jaká je skutečná terapeutická hodnota při běžném používání? (desítky tisíc SH) LŠ15072013VS

I.fáze –první podání člověkutoleranční studie Cíl: • stanovit základní farmakokinetické parametry u člověka; • odpovědět na otázky humánní farmakologie především z hlediska bezpečnosti a tolerance; • bezpečnost: sleduje se výskyt nežádoucích účinků – začíná se vytvářet bezpečnostní profil LP; • návrh tolerovaného dávkovacího rozmezí, stanovení maximální tolerované dávky; • terapeutický záměr nebývá cílem, ale někdy může být sekundárním parametrem hodnocení. LŠ15072013VS

I.fáze –první podání člověkutoleranční studie Design: • léčivo je většinou podáváno malým skupinám (často celkem12 - 24) zdravých dorovolníků; • aplikována je vždy nižší než odhadnutá maximální tolerovaná dávka , ale musí se dospět k dávce, která je dostatečně účinná u člověka (Fibonacciho škála, logaritmická stupnice). • obvykle se začíná s aplikací jednomu SH a dalším SH se dávka buď zvyšuje nebo snižuje (design upanddown). Uspořádání může být různé, např. se začíná aplikací třem SH a pokud není pozorována dostatečná hladina, dávka se zvyšuje. LŠ15072013VS

I.fáze –první podání člověkutoleranční studie SH: • zdraví dobrovolníci – cca 20 SH; • vývoj léčiva s velkým rizikem pro zdravé - již do první fáze zařazováni nemocní (nejčastěji cytostatika); • poté, co proběhlo úspěšně první podání člověku může být ještě v 1.fázi zkoumáno, jaký bude osud léčiva u nemocných s insuficiencí jater - orgánu, kde dochází nejčastěji k biotransformaci léčiv a nebo u pacientů s nedostatečnou funkcí ledvin, které slouží nejčastěji k vylučování léčiv; • do první fáze KH nesmí být primárně zařazovány zranitelné (vulnerabilní) osoby, jako jsou děti a mladiství, těhotné ženy a osoby starší 70 let. • . LŠ15072013VS

II.fáze – úvodní klinická studie velmi homogenní skupina nemocných; Cíl: • zhodnocení účinnosti, sekundární cíl- sledování bezpečnosti; • někdy dva stupně, 2a a 2b; • ve fázi 2b se očekává potvrzení a upřesnění nebo doplnění předpokladů; • potvrzuje se terapeutické dávkování a dávka je korigována s ohledem na reakce nemocných, v 1.fázi mohlo dojít k nepřesnému odhadu, pokud bylo dávkování testováno jen u zdravých dobrovolníků. LŠ15072013VS

II.fáze – úvodní klinická studie Design: • Nejčastější design ve 2.fázi KH je adaptivní, což znamená poměrně velkou flexibilitu s ohledem na reakce SH. • Měla by být plánována interim analýza (zhodnocení v průběhu), nebo použit adaptivní dvoustupňový design, kdy se po první aplikaci malé skupině SH provede vyhodnocení počtu respondentů a pokud je účinnost hodnoceného léčiva nižší než předpokládaná, studie se zastavuje, pokud je účinnost slibná, studie pokračuje. • Výsledky 2.fáze jsou východiskem pro fázi 3 KH. Měly by přinést potvrzení předpokladů, závislosti účinku na dávce, upřesnění dávkování a potvrzení terapeutického zaměření. LŠ15072013VS

II.fáze – úvodní klinická studie SH: • přísně vybraná skupina několika desítek až set(do 200) nemocných, kteří trpí onemocněním, pro které je daný lék vyvíjen; • důsledné monitorování za hospitalizace; • podle charakteru léčiva je možno stanovit jako sekundární cíl i účinky u vybraných skupin, např. i u dětí nebo starších osob (nad 70 let). LŠ15072013VS

III.fáze – rozšířená klinická studie Cíl: • ověřit a zpřesnit výsledky z předcházejících studií a mnohdy je porovnat se srovnatelnými léky, opět s cílem prokázat účinnost a bezpečnost u člověka za podmínek, které jsou již velmi podobné běžné klinické praxi; • vstupní kritéria jsou podobná jako ve 2.fázi, ale mohou být volnější. LŠ15072013VS

III.fáze – rozšířená klinická studie Design: • nejčastěji přímé srovnání účinnosti a bezpečnosti hodnoceného přípravku s kontrolou, kterou může být placebo nebo dosud užívané léčivo; • charakteristickým prvkem pro 3.fázi KH je randomizace, tedy náhodné nebo pseudonáhodné rozdělení SH do srovnávaných ramen uspořádaných nejčastěji paralelně nebocross-over; • zaslepení má zajistit objektivní hodnocení u kontrolovaných studií. LŠ15072013VS

III.fáze – rozšířená klinická studie SH: • zařazováno velké množství nemocných (sta - tisíce) • někdy ještě navazuje na fázi 3a fáze 3b, která probíhá v době, kdy již probíhá registrační proces, ale lék ještě není na trhu. Cílem bývá doplnění poznatků o další údaje, např. o vlivu na kvalitu života, nebo upřesnění předcházejících výsledků. Výsledky třetí fáze klinického hodnocení jsou zásadní pro registraci LP; LŠ15072013VS

IV. fáze – poregistrační • Prověřuje se nový lék v široké praxi, hodnotí se skutečná terapeutická hodnota. • Skutečnou terapeutickou hodnotu ovlivňují vedle objektivních žádoucích a nežádoucích účinků daného léčiva také rutinní podmínky, za kterých se lék podává i chování zdravotníků a samotných nemocných; LŠ15072013VS

IV. fáze – poregistrační Cíl: • zhodnotit skutečnou terapeutickou hodnotu, • dotvářet profil bezpečnosti - sledují se i méně časté NÚ a neočekávané reakce, • sledovat lékové / potravinové interakce • sledovat využití kombinací s jinými léčivy (sumace / potenciace účinku) • kvalita života • cost/benefit Hledají se odpovědi na otázky vzniklé během fáze 1 - 3 LŠ15072013VS

IV. fáze – poregistrační Design: • nejčastěji jako klasické epidemiologické studie, buď deskriptivní , cross-control nebo kohortní studie; • probíhá dle GCP • velké skupiny pacientů (až několik tisíc). Velikost souboru závisí na cíli a parametrech, které se měří; • výsledky 4.fáze mohou vést k upřesnění rizik, k úpravě dávkovacích režimů, k rozšíření indikací, kombinací atd. LŠ15072013VS

????? Měly by být rozdíly v informacích pro SH v závislosti na fázi KH? LŠ15072013VS

Rozdíly jednotlivých fází KH a možný vliv na IS