Fondation BAGATELLE Les vigilances Talence - 6 décembre 2001

1. Le prion : données récentes sur la transmission et principes généraux de préventionP. Parneix* * CCLIN SO Service - d'Hygiène Hospitalière - CHU de Bordeaux Fondation BAGATELLE Les vigilancesTalence - 6 décembre 2001

2. Les encéphalopathies spongiformes subaiguës transmissibles (ESST) Le prion Pathologies • une incubation longue, • une évolution constamment fatale, • des lésions spécifiques du système nerveux central.

3. Chez l’Homme Le prion ESST • Le KURU : • Contamination par consommation des cerveaux des personnes décédées. • Le Syndrome de Gerstmann-Straüssler-Scheinker. • L'insomnie fatale familiale. • La maladie d'Alpers. • La maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ).

4. Historique Le prion ESST • 1920 - Creutzfeldt : Description du 1er cas. • 1921 - Jakob : Description du 2ème cas. • 1968 - Kirschbaum : Description des 150 cas recensés à cette date. • 1985 - Premier cas lié à l'hormone de croissance (USA). • 1986 - Apparition de l'encéphalopathie bovine spongiforme (GB).

5. Chez l’Animal Le prion ESST • La scrapie (tremblante des ovins), • L'encéphalopathie du chat, du vison, du guépard, • "LA MALADIE DES VACHES FOLLES" • Contamination par consommation de farine provenant de carcasses de moutons atteints de tremblante.

6. Agent responsable Le prion ESST • Théorie du « Virino », 1970 : • particule infectieuse pouvant se répliquer activement ou passivement, • Facteur strictement protéique : • les fractions infectieuses purifiées contiennent un seul composant identifiable, • il s’accumule en quantité proportionnel au risque infectieux sans augmentation des ARN messagers, • l’infectiosité est diminuée par les agents dénaturant les protéines et pas ceux dégradant les acides nucléiques.

7. Agent responsable Le prion ESST • Le prion ou ATNC • "small PROteinaceous INfectious particle" Prusiner 1982 • Protéine Prion (PrP) qui existe sous deux formes normale PrPc et anormale PrPsc, • PrPc : • codé par un gène du chromosome 20, • rôle inconnu.

8. Agent responsable Le prion ESST S. Prusiner Prix Nobel 1997 PrPsc PrP

9. Agent responsable Le prion ESST • PrPsc (protéine infectieuse) : • résistante à la protéinase K, • différente seulement sur le plan structural de la PrPc, • "transmissible" : théorie des protéines chaperonnes.

10. Agent responsable Le prion ESST • Notion de barrière d’espèce : • difficulté de transmission du prion d’une espèce à une autre, • doses infectantes nécessaires très élevées : • inoculation intracérébrale très efficace. • Notion de susceptibilité génétique : • Homozygotie plus fréquente du codon 129 du gène PrP, (Val/Val ou Met/Met), • 100% de Met/Met pour la nMCJ.

11. Tissus infectants Le prion MCJ • Catégorie I : Infectiosité importante • Système nerveux central, oeil. • Catégorie II : Infectiosité moyenne • Organes lymphopoiétiques, intestin... • Catégorie III : Infectiosité faible • LCR, gros troncs nerveux, poumons, foie, pancréas... • Catégorie IV : Infectiosité non détectable • Muscles squelettiques, urines, fécès, salive...

12. Classification des tissus par niveau d’infectiosité Le prion MCJ • Catégorie 1 : Infectiosité de plus de 108 (DL50/g) • Cerveau, moelle épinière. • Catégorie 2 : Infectiosité de plus de 105,5 • Organes lymphopoiétiques, intestin... • Catégorie 3 : Infectiosité de plus de 104 • LCR, nerfs périphériques, hypophyse.. • Catégorie 4 : Infectiosité de plus de 102,5 • Poumons, foie, pancréas, thymus... • Catégorie 5 : Infectiosité inférieure ou égale à 101 • Sang, lait, muscles squelettiques... • Catégorie 6 : Aucune infectiosité • Cheveux, tissus foetaux..

13. Formes de la maladie et transmission Le prion MCJ • Formes sporadiques (85-90%), • Formes familiales (5 à 10%), • Formes iatrogènes (< 5%). • Transmission inter-espèce. • Transmission inter-humaine (?) : • (Brown, 1998) : couple atteint de MCJ à 7 ans d ’intervalle, hasard = 2,1%.

14. Transmission iatrogène Le prion MCJ • Hormone de croissance, gonadotrophine. • Instruments de neurochirurgie. • Greffe de dure mère, de cornée, de tympan.

15. Transmission iatrogène - Cas mondiaux Le prion MCJ Hormone de croissance Gonadotrophine 130 cas Instruments : - Neurochirurgie - EEG stéréotaxique 4 cas 2 cas Greffes : - Cornée - dure mère 3 cas 110 cas Source OMS - 2000

16. Nombre de cas annuels probables ou certains de MCJ en France (1994-2001) Le prion MCJ 95 97 99 01 94 96 98 00 59 80 92 50 Sporadique 46 68 81 84 6 4 5 3 génétique 7 10 13 5 9 7 8 4 iatrogène 6 10 9 9 74 91 105 59 total 59 89 103 99 1,23 1,38 1,75 - Incidence 0,98 1,48 1,72 1,65 Source InVS - 1er octobre 2001

17. Transmission par voie sanguine Le prion MCJ • Pour : • Reproductibilité expérimentale : • transmission de l’ESB à 1 mouton (sur 19 inoculés) par transfusion du sang d’un mouton en phase précoce d’incubation (Houston, 2000). • Contre : • Formes cliniques, • Classifications.

18. Neurochirurgiens Anatomopathologiste Autres médecins 2 cas 1 cas 3 cas Techniciens de laboratoire Dentistes 2 cas 4 cas Infirmières Aide-soignantes 9 cas 3 cas MCJ et risque professionnel Le prion MCJ

19. MCJ N (%) Témoins N (%) Personnels de santé 32 (8,1) 35 (8,7) Autres professions 365 (91,9) 180 (91,3) Total 397 (100) 404 (100) MCJ et risque professionnel : Enquête cas-témoins européenne (1993-1995) Le prion MCJ RR = 0,92, NS Van Duijn et col, 1998

20. Le prion ESB • Épidémie d’ESB au Royaume-unis et en France Nombre de cas Années

21. Le prion nMCJ Nombre de cas • Cas de nMCJ au Royaume-unis et en France Années

22. Bilan et prospective Le prion nMCJ • Au 1er octobre 2001 : • 98 cas en Grande-Bretagne (+ 8 cas suspects), • 1 cas en Irlande, • 4 cas en France. • Les projections : • entre 63 cas et 136 000 en Grande-Bretagne (2040), • exposition française = 5% de celle Britannique (3 à 7 000 cas ?).

23. Le prion ESB et nMCJ • Deux pathologies liées • L’agent causal est identique : • quatre types de PrP différents en western-blot (Collinge, 1996) : • type 1 et 2 : MCJ sporadiques et iatrogènes, • type 3 : MCJ iatrogènes, • type 4 : n MCJ et ESB.

24. Le prion ESB et nMCJ • Deux pathologies liées • Un lien chronologique troublant : • ESB en 1985 puis nMCJ en 1994 (compatible avec une incubation de type périphérique), • Une voie de transmission rationnelle : • orale par ingestion de tissus hautement infectieux contaminants les viandes, • transmission orale de l’ESB prouvée par expérimentation animale.

25. Le prion ESB • Épidémie d’ESB au Royaume-Unis et en France Nombre de cas 07/88 08/89 Années

26. MCJ N (%) Témoins N (%) Chirurgie 153 (80,1) 530 (69,5) Pas de chirurgie 38 (9,8) 233 (30,5) Total 191 (100) 763 (100) MCJ sporadique et risque chirurgical Le prion MCJ RR = 1,71, p = 0,007 Collins et col, 1999

27. Quel risque ? Le prion MCJ et chirurgie • Risque lié au mauvais nettoyage : • persistance de matière protéique sur les dents et les articulations des instruments malgré un lavage par ultrasons (Dringer, 1998), • Arguments expérimentaux : • transmission au hamster de l’agent de la scrapie par des instruments d’odontologie contaminés (Ingrosso, 1999).

28. Le début de la sécurité sanitaire Le prion MCJ et risque nosocomial • Sang contaminé, • Hormone de croissance et Maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ), • MCJ et risque chirurgical : • la première pierre d’une culture de sécurité sanitaire dans les établissements de santé,

29. Risques lié aux greffes Le prion nMCJ • Fonction de 5 facteurs (D. Dormont) : • nature de l'organe prélevé, • stade de la maladie du donneur, • processus de sélection des donneurs, • nature de l'acte chirurgical de greffe, • nature des procédés physiques ou chimiques applicables au greffon. • Recommandations : • exclusion du don des sujets à risque.

30. Le début de la sécurité sanitaire Le prion MCJ et risque nosocomial • Circulaire n° 45 du 12 juillet 1994 puis n° 100 du 11 décembre 1995, • Une révolution culturelle difficile : • ciblage des patients à risque, • traçabilité des actes, • séquestration voire destruction du matériel, • remise en cause de l’opportunité de certains actes invasifs, • Un nouveau texte à venir...

31. Le début de la sécurité sanitaire Le prion MCJ et risque nosocomial • Circulaire n° 138 du 14 mars 2001 relative aux précautions à observer lors de soins en vue de réduire les risques de transmission d’agents transmissibles non conventionnels, • Circulaire n° 139 du 14 mars 2001 relative à la prise en charge des personnes atteintes d’encéphalopathies subaiguës spongiformes transmissibles.

32. La nouvelle circulaire MCJ Le prion MCJ et risque nosocomial • une incitation, à performances égales, vers l’usage unique, • la prise en compte du nouveau variant, • des mesures plus strictes mais plus ciblées, • une évolution de l’usage des désinfectants, • une obligation de traçabilité, • des moyens alloués.

33. Niveau de risque des patients Le prion Prévention du risque nosocomial • Patient sans risque particulier : • potentiellement à risque de nMCJ, • Patient à risque : • traitement par hormone de croissance extractive, • antécédents familiaux d’ESST, • exploration neurochirurgicale (dure-mère) avant 1995, • Patient suspect ou atteint.

34. Niveau de risque des patients Le prion Prévention du risque nosocomial • Patient suspect ou atteint : • présence, d'apparition récente et d'évolution progressive sans rémission, d'au moins un signe cliniqueneurologique* associé à des troubles intellectuels** ou psychiatriques*** et après élimination de toute autre cause. Le diagnostic ne peut être confirmé que sur les résultats d’un examen neuropathologique. • * Myoclonies, troubles visuels, troubles cérébelleux, troubles pyramidaux, troubles extrapyramidaux, ataxie, chorée, dystonie, symptômes sensitifs douloureux persistants, épilepsie, mutisme akinétique. • ** Ralentissement psychomoteur, démence. • *** Dépression, anxiété, apathie, comportement de retrait, délire. • .

35. Niveau de risque des actes Le prion Prévention du risque nosocomial • Effraction ou contact prolongé avec un tissus à risque : • système nerveux central (hypophyse, dure-mère et LCR), • œil et nerf optique, • formations lymphoïdes organisées : rate, ganglions lymphatiques, amygdales, appendice, plaques de Peyer et formations équivalentes du tube digestif.

36. Procédés d’inactivation des prions Le prion Prévention du risque nosocomial • Groupe I : procédés inefficaces : • chaleur sèche*, éthanol*, formaldéhyde*, glutaraldéhyde* • eau bouillante, oxyde d’éthylène, peroxyde d’hydrogène, • Groupe II : procédés d’efficacité partielle : • acide peracétique, hypochlorite de sodium, autoclavage à 121°C pendant 30 mn.

37. Procédés d’inactivation des prions Le prion Prévention du risque nosocomial • Groupe III : procédés d’efficacité importante: • hypochlorite de sodium (6° Chl) pendant 1 heure (A), • soude (1 M) pendant 1 heure (B), • autoclavage à 134° C pendant 18 mn, • Groupe IV : procédés d’efficacité maximales : • A ou B puis autoclavage à 134° C pendant 1 h, • Groupe V : Destruction

38. Traçabilité et sécurité sanitaire Le prion Prévention du risque nosocomial • Si cas avéré nécessité de : • retrouver tous les actes invasifs au cours des 6 mois précédents, • de tracer à chaque fois les 5 premiers patients exposés au même dispositifs, • pas de conduite à tenir vis à vis du patient en l’état actuel des connaissances. • Nécessité de séquestrer tout dispositif invasif utiliser chez un patient suspect : • destruction si atteint ou impossibilité d’infirmer le diagnostic de MCJ.

39. Conclusion Le prion MCJ • une pathologie encore mal connue, • une nécessité de prendre en compte le risque : • principe de précautions, • sécurité sanitaire. • une opportunité d’amélioration des pratiques : • réflexion sur la gestion des actes invasifs, • organisation de la nosocomiovigilance.