HEPATOTOXICIDAD DE LOS ANTIRRETROVIRALES EN PACIENTES COINFECTADOS

1. HEPATOTOXICIDAD • DE LOS ANTIRRETROVIRALES • EN PACIENTES COINFECTADOS • Esteban Martínez • Servicio de Infecciones • Hospital Clínic • Barcelona esteban@fundsoriano.es

2. Factores que afectan al hígado en pacientes VIH Infecciones oportunistas VHC Alcohol/ADVP VHB Tratamiento VHC, suspensión TTO VHB NRTI VHA Immune Reconstitution Lipodistrofia IPs NNRTI Dislipemia

3. VHC & VHB: frecuentemente ligadas a VIH • Contacto sexual (HIV & HBV) • ADVP (HIV & HCV) • Productos sanguíneos • Transmisión perinatal HCV >50% <1% <10% HIV HBV

4. Elevación de transaminasas: mal pronóstico de infección VIH VACS 3 CHORUS 3 • n=773 (46 muertes) • 99% varones • 55% Afroamericanos • 53% ADVP/hetero • n=4946 (280 muertes • 91% varones • 75% Caucásicos • 87% HMX Predictores de mortalidad Hb • AST y ratio AST/ALT • Anemia (Hb <13 g/dL) • Combinación de transaminitis y anemia Transaminitis Justice AC et al. XIV IAC July 2002. MoOrB1058

5. TARGA ha disminuido la mortalidad general, pero también la hepática A) Mortalidad general A) Mortalidad hepática 1,1 1,1 P<0.018 P<0.0001 TARGA TARGA ,9 ,9 TAR Supervivencia acumulada Supervivencia acumulada Pacientes no tratados ,7 ,7 ,5 ,5 TAR Pacientes no tratados Días ,3 ,3 6000 0 1000 2000 3000 4000 5000 0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 TARGA: 93 79 33 - - - TAR: 55 46 30 15 9 1 No TTO: 137 94 49 37 32 27 TARGA: 93 79 33 - - - TAR: 55 46 30 15 9 1 No TTO: 137 94 49 37 32 27 Qurishi N et al. XIV Int AIDS Conference, 2002, Poster 7490

6. Espectro de hepatotoxicidad Hepatitis fulminante Hepatitis clínica reversible Transaminitis >5x Cofactores: VHC/VHB/VIH, alcohol, fármacos Transaminitis  5x

7. Casos por 10.000 pacientes en tratamiento 4 IPs NRTIs NNRTIs 2 0 Saquinavir mesylate Lamivudine + zidovudine Indinavir Abacavir Ritonavir Efavirenz Nelfinavir Stavudine Saquinavir Nevirapine Zalcitabine Zidovudine Delavirdine Didanosine Lamivudine Amprenavir Todos los antirretrovirales pueden asociarse a hepatotoxicidad Tasas de hepatitis declaradas (por fármaco antiretroviral, 1996-2000) FDA Database. XIV International AIDS Conference, Barcelona 2002

8. Riesgo de hepatotoxicidad con NVP es mayor al principio del TARGA NVP (n=2545) Control (n=1912) Stern JO, et al. XIV International AIDS Conference, Barcelona 2002, #LB15

9. Riesgo de hepatotoxicidad con IPs es contínuo desde inicio de TARGA N=1142 TARGA con IPs Duval X et al. 2nd IAS, Paris 2003, oral 56

10. Hepatotoxicidad por TARGA:asociada a VHC & VHB ReferenciaNºTARVHCCD4 Tasa Predictores Rodríguez1 132 triple-IPs 62% 324 11% VHC, OH Sulkowski2 211 triple-IPs 51% 109 12% VHC, CD4 Saves3 1249 2 NRTIs 44% 234 6%VHC, VHB den Brinker4 394 triple-IPs 22% 150 18%VHC, VHB Martínez5 610 triple-NVP 51% 279 9.7%VHC, ALT Núñez6 222 todos 40% 337 9%VHC, edad, OH 1. Rodríguez-Rosado et al. AIDS 1998;12:1256. 2. Sulkowski et al. JAMA 2000;283:74. 3. Saves et al. AIDS 1999;13:F115. 4. den Brinker et al. AIDS 2000;14:2895. 5. Martínez et al. AIDS 2001;15:1261. 6. Núñez et al. J AIDS 2001;27:426.

11. Riesgo de hepatotoxicidad:ALT basal > hepatitis C N=221 VHC 62% • RR (IC95%) p • ALT basal 1.01 (1.01-1.02) 0.003 • ADVP 1.75 (0.47-6.53) 0.407 • VHC+ 0.58 (0.14-2.46) 0.464 • Nevirapina 2.25 (0.92-5.47) 0.074 • Saquinavir 3.16 (0.87-11.51) 0.081 • Nelfinavir 0.67 (0.25-1.77) 0.421 • HIV RNA basal 0.61 (0.37-1.03) 0.064 Moreno ME et al. Datos de Hospital Ramón y Cajal, Madrid

12. Riesgo de cualquier toxicidad grave es mayor en pacientes coinfectados Ratio IC95% P de riesgo CV-VIH ≥5 vs <5 log copias/mL 1.5 1.1-2.3 0.03 Aclaramiento creatinina <70 vs ≥70 ml/min 2.1 1.2-3.7 0.007 AST basal (por cada 100 UI más) 1.6 1.3-2.0 <0.001 Ac VHC+ ó AgVHBs vs no hep B/C 2.6 1.8-3.7 <0.001 Indinavir vs otros IPs 1.7 1.2-2.4 0.008 Duval X et al. 2nd IAS 2003, oral 56

13. Coinfección con VHC o VHB incrementa riesgo de hepatotoxicidad P<0.01 TARGA con IPs N=1225 D’Arminio Monforte A et al. JAIDS 2001

14. Coinfección con VHC o VHB incrementa riesgo de hepatotoxicidad Law WP et al. HIV-NAT cohort. AIDS 2003

15. AZT/3TC/IDV (n=21) 1200 d4T/3TC/IDV (n=11) 1000 AZT/3TC/RTV (n=19) 800 HCV viral load (copies/µl) 600 400 ALT (IU/l) 200 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 ¿Qué efecto tiene TARGA sobre VHC? copias/µl y IU/l meses post-TARGA Vento et al AIDS 1998

16. TARGA Infección VIH HCV RNA HCV RNA Tiempo Dinámica del VHC:papel de VIH & TARGA Torre D et al. Clin Infect Dis 2001 Pérez-Olmeda M et al. AIDS 2000

17. ¿mismo riesgo de hepatotoxicidad para todos los antirretrovirales? Law WP et al. HIV-NAT cohort. AIDS 2003

18. Incidencia de hepatotoxicidad en coinfectados tratados con NRTI ± IPs % Sulkowski et al JAMA 2000

19. Presentación clínica de la hepatotoxicidad por antirretrovirales *Beaune PH, Lecoeur S. immunotoxicology of the liver: adverse reactions to drugs. J Hepatol 1997; 26 (suppl 2): 37-42

20. Patogenia de la hepatotoxicidad por antirretrovirales 1 IPs, NRTI, NNRTI? abacavir Tc 4 T Hepatocyte 2 NNRTI 3 IPs, NNRTI? = Fármaco antiretroviral ? = Virus (HBV ó HCV)

21. Histología de la hepatotoxicidad por antirretrovirales Daño directo (IP) Normal Esteatosis (NRTI) Hipersensibilidad (NNRTI)

22. NRTI pueden disminuir mtDNA in vitro Nivelesfarmacológicos 140 ABC 120 TDF 100 3TC ZDV 80 Umbral por debajo del cual suelen aparecer manifestaciones clínicas Contenido relativo mtDNA (%)* 60 d4T 40 20 ddI ddC 0 0.1 1 100 10 1000 Concentración NRTI (M) 1. Adapted from Birkus G et al. Antimic Agents Chemo. 2002: figure 3. 2. Hivid (zalcitabine) Tablets product information. Roche Laboratories. 3. Moyle. AIDS. 2001;15 (3):413-5. 4. ZERIT (stavudine) Capsules Prescribing information. Bristol-Myers Squibb Company. 5. Trizivir (abacavir sulfate, lamivudine, and zidovudine) Tablets prescribing information. GlaxoSmithKline. 6. VIDEX (didanosine) Prescribing information. Bristol-Myers Squibb Company. 7. Viread (tenofovir disproval fumarate) Tablets product information. Gilead Sciences.

23. Toxicidad mitocondrial en hígadose traduce por esteatosis Resonancia magnética del hígado (T2) H2O H2O VIH+ esteatosis hepática grasa Paciente sano Sutinen J et al. AIDS 2002; 16:2183-2193

24. P=0,029 P=0,019 P=1,000 P=0,064 P=0,652 P=0,042 P≤0,001 P=0,347 Toxicidad mitocondrial en hígado:interacción VHC & TAR Lactato (mmol/L) mtDNA - Niveles N= 17 15 11 35 34 VIH no no sí sí sí VHC no sí sí sí sí TAR no no no sí sí dNRTIs - - - no sí N= 11 5 9 29 28 VIH no no sí sí sí VHC no sí sí sí sí TAR no no no sí sí dNRTIs - - - no sí Walker U et al. 5th LD Paris 2003

25. 7 9 .006 11 8 .008 8 11 <.001 9 6 .11 n 11 p means  SE Deplección mtDNA está correlacionada con tiempo con dNRTI mtDNA/ nDNA- ratio (no therapy = 100%) r= -0.40, p= 0.007) Walker U et al. 5th LD Paris 2003

26. n.s. Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 4 n.s. 3 2 1 0 No asociación entre:TAR y fibrosis, mtDNA y fibrosis Walker U et al. 5th LD Paris 2003

27. Los niveles plasmáticos de NVP se asocian a hepatotoxicidad • 70 pts con NVP, 2 grupos: ALT y ALT normal • Medición de niveles 12 horas después de última dosis • Pico de AST/ALT a los 6.1 meses de comenzar TAR • NVP (mediana) en ALT 6.25 ug/ml • NVP (mediana) en ALT normal 5. 2 ug/ml (P=.025) • Asociaciones de hepatotoxicidad • Nivel de NVP OR 1.7 (P=.007) • HCV + OR 11.7 (P=.0002) • Pacientes coinfectados por VHC con NVP >6 ug/ml tenían 92% más probabilidades de desarrollar hepatotoxicidad Gonzalez de Requena, D et al Buenos Aires 2001: LB P22

28. Los niveles plasmáticos de NVP se asocian a hepatotoxicidad Toxicidades laboratorio Grado 3 or 4 Van Leth F et al. 2NN study. 10th CROI 2003

29. Los pacientes coinfectados tienen niveles valle de NVP más elevados Almond L et al. 4th Intl Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy, Cannes 2003 Los pacientes coinfectados tienen niveles de lopinavir (AUC) más elevados Arribas JR et al. 9th EACS, Varsovia 2003

30. Recuperación inmunológica con TARGA en coinfectados con VHC  log CV-VIH  CD4 (mm3/50)  ALT (UI/10)  log CV-VHC Chung RT et al. AIDS 2002

31. Hepatotoxicidad en coinfectados puede estar inmunomediada Serum ALT level * * = Very high baseline level A = hepatitis clínica B = hepatotoxicidad asintomática C = no hepatotoxicidad Stone SF et al. J Infect Dis 2002

32. TARGA puede restaurar la inmunidad a hepatitis B en pacientes VIH Carr A, Cooper DA. Lancet 1997

33. Interrupción de 3TC La interrupción del tratamiento frente a hepatitis B puede ocasionar hepatitis Liaw, 1995

34. Conclusiones • Hepatotoxicidad en pacientes VIH es multifactorial • Diferente riesgo con diferentes antirretrovirales • ¿monitorización niveles plasmáticos? • Coinfección por VHC & VHB aumenta hepatotoxicidad de TAR • ¿cuándo y cómo tratar VHC & VHB?