Alteraciones de la Cascada de la Coagulación en los Pacientes Críticos

1. Alteraciones de la Cascada de la Coagulación en los Pacientes Críticos A. García-de-Lorenzo M. Quintana

2. Respuesta a la Agresión • Post-agresión, independientemente de su etiología, aparece una respuesta inflamatoria sistémica. • Esta respuesta inflamatoria está mediada por citocinas, activación de los monocitos, expresión de los factores tisulares, células endoteliales y moléculas de adhesión. Bone RC Crit Care Med 1996; 24: 163

3. Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SIRS) • La consecuencia clínica de una alteración en la homeostasis corporal, secundaria al estrés, se denomina Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica o SIRS. • Cuando el SIRS presenta una alta severidad, puede ser debido a la presencia de disfunción o fracaso multiórgano.

4. Citocinas Macrófagos Células endoteliales SIRS Endocrina Hematológica Corazón Pulmón Renal Cerebro Hígado Cascada de la Agresión TRAUMA RESPUESTA LOCAL Fase I RESPUESTA PARACRINA / AUTOCRINA Fase II ALTERACION EN HOMEOSTASIS Fase III Intestino Metabólico MODS/MOFS

5. Coagulopatía en el Paciente Crítico • La agresión crítica en sí misma, así como los subsecuentes eventos fisiopatológicos, pueden condicionar el fracaso de la homeostasis. • La patogénesis de la coagulopatía grave post-agresión o trauma es compleja. En las situaciones de hipotermia y acidosis se afecta virtulamente cada aspecto de la cascada normal de la coagulación.

6. Coagulopatía en el Paciente Crítico • Post-agresión, se puede activar el sistema de coagulación: • Esta activación se caracteriza por: • Consumo de inhibidores • Activación del sistema fibrinolítico • Alteración en la función y calidad de las plaquetas • El cuadro clínico de una respuesta descontrolada del sistema de la coagulación tiene dos posibilidades de evolución: • Trombosis • Sangrado Vallet B, Wiel E Crit Care Med 2001; 29: S36

7. Desarrollo de las Alteraciones de la Coagulación en los Pacientes de UCI activación de la coagulación Situaciones que conducen a la trombosis oclusión trombótica de la microcirculación en todos los órganos fibrinolisis en la microcirculación consumo de plaquetas y de las proteínas de la coagulación productos circulantes de la degradación de la fibrina signos de diátesis hemorrágica signos de trombosis microvascular Boldt J. In Yearbook of Intensive Care and Emergency Medicine 2001

8. Patogénesis de la Coagulopatía en el Paciente Agredido • Hemodilución • Consumo de factores de coagulación • Hipotermia • Alteraciones metabólicas Lynn M et al. In Yearbook of Intensive Care and Emergency Medicine 2002

9. Patogénesis de la Coagulopatía en el Paciente Crítico • Hemodilucion • Trombocitopenia dilucional • Consumo de factores de coagulación y anticoagulación • Antitrombina III, Proteína C, Proteína S • Hipotermia • Alteración función plaquetar • Alargamiento de la coagulación • Alteraciones del equilibrio del sistema fibrinolítico • Alteraciones Metabólicas • Acidosis metabólica Lynn M et al. In Yearbook of Intensive Care and Emergency Medicine 2002

10. Un ejemplo de Consumo de los Factores de Coagulación • n = 22 pacientes quemados críticos • ABSI = 8.7 • SCTQ %: 38,5 ±4,0 • Edad = 42,1 ± 4,6 años • Razón Hombre/Mujer = 2:1 • Ventilación mecánica = 72,72% ABSI: Abbreviated Burn Severity Index Tobiasen J et al.Ann Emerg Med 1982; 11: 260

11. 100 90 80 70 Protrombina (75-100 %) 60 AT III (85-109 %) 50 F VII (85-100 %) 40 Prot C (70-120 %) Prot S (70-120 %) 30 20 10 0 Día 1 Día 6 Evolución de los Parámetros de Coagulación y Anti-Coagulación (%) Valor Normal = 70-110% UCI-Unidad de Quemados, Hospital Universitario La Paz, Madrid, Spain

12. PAI-I (7,35-17,3 IU/mL) t-PA (0-9,1 ng/mL) APTT (0,89-1,45 sec) Evolución de los Parámetros de Coagulación 14 12 10 8 6 4 2 0 Día 1 Día 6 UCI-Unidad de Quemados, Hospital Universitario La Paz, Madrid, Spain

13. Fisiología de la Hemostasia: Puesta al Día • Primaria: • Contracción vascular • Creación de un tapón de plaquetas • Activación de la coagulación y disminución de la fibrinolisis • Fibrinolisis

14. Coagulopatía en la Agresión: Fisiopatología • Depósitos de fibrina en la microcirculación por una respuesta inflamatoria excesiva • Inhibición progresiva de la coagulación endógena secundaria a elevado consumo • Inhibición de la fibrinolisis • Trombocitopenia multifactorial

15. Paso I:Activación de la Coagulación • Trauma: • citocinas • moléculas de adhesión • células endoteliales • Factor Mecánico: expresión del factor tisular (FT) • Polimorfismo Genético

16. Citocinas Causa Causa Citocinas Pro-inflamatorias Citocinas Pro-inflamatorias Depósitos de fibrina Neutrófilos IL-6 TNF-α Mediadores inflamatorios CID Daño endotelial SIRS Actividad pro-coagulante (TF) Inhibición de la anti-coagulación Inhibicionde la fibrinolisis (PAI-1) Alteración inflamatoria Alteración isquémica TROMBOSIS MICROVASCULAR FALLO MULTIORGÁNICO

17. Citocinas Pro-inflamatorias (con estimulación de la expresión del FT) TNF-α IL-6, IL-1, IL-2, IL-12 IFN-α Citocinas Anti-inflamatorias (con inhibición de la expresión del FT) IL-4, IL-10, IL-13 Inhibición de los receptores de las citocinas pro-inflamatorias TNFα IL-1 IL-6 IL-10 Citocinas y Respuesta Hemostática

18. Factor Tisular • 263 aminoácidos en tres dominios: • Citoplásmico • Transmembrana • Extracelular: receptor VII/VIIa • Puede ser encontrado en: • Células subendoteliales • Monocitos

19. El Factor Tisular: ¿Qué es? • Un receptor transmembrana que activa el sistema de coagulación funciona como un co-factor del factor VIIa. • El FT se expresa, por las citocinas, en la superficie celular; en ese momento se activa el factor VII. • Desencadena la cascada de la coagulación a nivel extracelular empleando la vía extrínseca. • Induce el flujo de Ca2+ dentro de las células, activando las proteínas mitógenas y potenciando la capacidad de quimiotaxis y de transcripción.

20. XIa TF IX VIIa IXa VIIIa X Xa estable X Xa Va inestable Trombina Protrombina Trombina Protrombina Fibrinógeno Fibrina Factor Tisular

21. Polimorfismo Genético • Las concentraciones plasmáticas de PAI-1 en los pacientes traumáticos se elevan significativamente en el grupo que presenta el genotipo 4G/4G. • El 84% de los pacientes homozigotos para esta mutación desarrollan sepsis (ante una infección) y más de la mitad mueren. Menges T et al.Lancet 2001; 357: 1096

22. Paso II: Consumo deInhibidores Fisiológicos • La generación descontrolada de trombina es secundaria al descenso de las principales enzimas que tienen capacidad de regular la activación de la coagulación.

23. Inhibidores Fisiológicos de la Trombina • Proteína C • TFPI (inhibidor de la vía del factor tisular) • Prostaciclina • Antitrombina

24. Proteína C: Inhibidores Fisiológicos de la Trombina • Trombina-dependiente • Complejo TM-APC • Potencia el co-factor S • Inactiva los factores Va y VIIIa TM-APC: Proteína C trombina-activada

25. Fibrinógeno Fibrina Proteína C XIa TF IX VIIa IXa VIIIa X Xa estable X Xa Va inestable Trombina Protrombina Trombina Protrombina

26. TFPI: Inhibidores Fisiológicos de la Trombina • Factor Xa-dependiente • Complejo Factor Xa-TFPI • Bloquea la actividad TF-VIIa

27. XIa TF IX VIIa IXa VIIIa X Xa estable X Xa Va inestable Trombina Protrombina Trombina Protrombina Fibrinógeno Fibrina TFPI

28. Prostaciclina: Inhibidores Fisiológicos de la Antitrombina • Trombina-dependiente • Expresión de GPIIb/IIIa disminuída • Disminución de la unión fibrinógeno-plaquetas • Disminución de la agregación plaquetar GP: glicoproteína

29. Antitrombina: Inhibidores Fisiológicos de la Antitrombina • Ligada a la trombina • Bloqueo de la actividad proteolítica

30. XIa TF IX VIIa IXa VIIIa X Xa estable X Xa Va inestable Trombina Protrombina Trombina Protrombina Fibrinógeno Fibrina Antitrombina

31. Activadores: t-PA (intravascular) u-PA (extravascular) Sistema de contacto-FXII Plasminógeno u-PA PAI-1 XIIa t-PA C1-Inhibidor α2-antiplasmina Plasmina Degradación de Fibrina Paso III:Sistema Fibrinolítico • Inhibidores: - PAI-1 - α2-antiplasmina - C1 inhibidor (FXII) - α2-macroglobulina - α1-antitripsina

32. Inactivación del Sistema Fibrinolítico • La liberación inicial de t-PA se continúa con el aumento del complejo plasmina-2-antiplasmina. • Esta actividad antifibrinolítica precede al progresivo aumento en los niveles de PAI-1, cuando se ha agotado la liberación de t-PA.

33. Plasminógeno u-PA PAI-1 XIIa t-PA C1-Inhibidor α2-antiplasmina Plasmina Degradación de la Fibrina TAT >> PAP Fisiopatología • Plasminógeno bajo • Consumo • Degradación • PAI-1 elevado TAT >> PAP: complejo trombina-antitrombina mas elevado que complejo plasmina-antiplasmina

34. Paso IV:Alteración Plaquetar • Trombocitopenia por destrucción microvascular y secuestro en diferentes órganos (hígado, pulmón, intestino). • Aumento en la agregación y adhesividad plaquetar por afectación de la expresión de las moléculas de superficie y producción disminuida del tromboxano A2 plaquetar.

35. Resumen • Los disbalances del sistema homeostático observados en el paciente crítico, son habitualmente secundarios a un sangrado excesivo o a una activación múltiple de las vías inflamatorias. • La activación de mecanismos pro-coagulantes y la retro-regulación de las vías anti-coagulantes también contribuyen a ese disbalance.

36. Activación sistémica e intravascular de la coagulación Amplios depósitos de fibrina Coagulopatía de consumo (sangrado) Fallo orgánico (isquémico) Activación del sistema de coagulación Depósitos de fibrina Coagulopatía de consumo Trombosis microvascular Sangrado(severo) Resumen

37. Implicaciones Pronósticas • La coagulopatía, cuando se presenta con hipotermia y acidosis metabólica, se asocia a elevada mortalidad. • La coagulopatía es la causa más común de sangrado-relacionado con la mortalidad en el periodo post-operatorio precoz. Hoyt DB et al.J Trauma 1994; 37: 426

38. Trombosis Coágulo Hemostasia normal Tendencia al sangrado Sangrado activo