Epidemiologia e Classificazione: le nuove forme di diabete

1. Epidemiologia e Classificazione: le nuove forme di diabete R Bonfanti Centro di Endocrinologia dell’Infanzia e dell’Adolescenza, Università Vita-Salute San Raffaele, Milano

2. DMT1 A

3. Diagnosi differenziale • Sino a pochi anni or sono si pensava che tutto il diabete in età pediatrica fosse una sola malattia : DMT1a • Dati recenti sul diabete genetico dell’infanzia, Mody, DMT2 hanno modificato questa asserzione • La diagnosi differenziale deve essere parte del lavoro del diabetologo pediatra • La mancanza ad oggi di aiuto dalla diagnostica per immagini e genetica complica il quadro

4. DMT1B DMT2 DMT1,5 Diabete mitocondriale DMT1A MODY Diabete Secondario Diabete Neonatale Sindromi genetiche Diabete Monogenico dell’infanzia

5. DIAGNOSI DIFFERENZIALE Si Sovrappeso No anticorpi C-peptide Neg Pos Anticorpi Pos Neg C-peptide Tipo 2 Mody ? Tipo 1 Mody ? Tipo 2 Tipo 1 ADA 2006

6. Domande • Quanti pazienti diabetici in età 0-18 possiamo dire essere DMT1a? • Quanti sono i pazienti che non hanno anticorpi? • Questi pazienti che fanno insulina cosa hanno? Possiamo fare altre terapie?

8. HSR • 329 pazienti (età media 8  4,5 aa) ricoverati dal 01/2004 al 12/2006 per esordio di diabete. • Definizione delle caratteristiche cliniche e metaboliche, secondo criteri ADA. • Dosaggio di 4 autoanticorpi (ICA, GAD, IA2, IAA). • Tra i pazienti negativi per 4 anticorpi : • - dosaggio di un nuovo autoanticorpo (ZnT8) quale marker specifico beta cellulare • - analisi del DNA per eventuali mutazioni a carico di geni specifici quali KIR, SUR, INS.

9. RISULTATI 296 pazienti (92,5 %) rientravano nella classificazione di diabete di tipo 1 A, documentata dalla evidenza di autoimmunità (ICA, GAD, IA2, IAA). La prevalenza di ciascun autoanticorpo era in linea con i dati della letteratura.

10. RISULTATI 4 autoanticorpi testati: 33 (11%) 1 anticorpo positivo, 56 (19%) 2 anticorpi positivi, 84 (29%) 3 anticorpi positivi, 97 (33%) 4 anticorpi positivi; 24 (7,5%) nessuna evidenza di autoimmunità (0 anticorpi)

11. Gli anticorpi negativi aumentano? Sicuramente abbiamo più attenzione, ruolo del diabete tipo 2

12. 329 diagnosi 320 testati 4 abs 296 (92,5%) almeno 1 Abs Type 1 A 24 (7,5%) Negativi 4 abs 2 no test 7 pazienti X 2 mutati INS (30%- 0,6% tot) 5 NO INS, KIR, 7 (2,2%) Sindromi 3 Wolfram 2 Mody 5 1 Post CMV • Tipo 2 • (1,2%) • BMI • C pep >1,5 4 ( 1,2%) Pos per 5° Ab Tot 300/320 (93,7%)

13. Gene INS • individuate 10 mutazioni eterozigoti del gene umano dell’insulina in 16 probandi con diabete neonatale. • 3 famiglie, 13 pazienti de novo. • in regioni critiche della molecola della preproinsulina con impossibilità al normale avvolgimento della proinsulina. • 3 portatori diagnosticati tra i 6 mesi e un anno. • il padre portatore della stessa mutazione del probando era stato diagnosticato all’età di 30 anni come affetto da diabete tipo 2. • Neonatal Diabetes International Collaborative Group.PNAS 2007

14. C-peptide • Andamento secrezione insulinica residua • Controlli DMT1A • Media c peptide basale prepuberi • 1 anno: 0,13 (0,06-0,19) • Fonte: Bonfanti R Diabetologia 1999

15. Caratteristiche cliniche pazienti X • Sono 5 casi di cui 1 ha storia famigliare (madre) gli altri no • Età 4-15 anni all’esordio • 3M e 2F • Sono magrini, aspetto marfanoide • 1 opacità del cristallino • 1 pneumotorace spontaneo • Gene coinvolto nello sviluppo collagene? Già esclusi NGN3 ed IAAP in corso SUR1

16. RIASSUMENDO • La maggior parte (94%) dei casi diabete dell’infanzia e dell’adolescenza ha una patogenesi di tipo autoimmune. • E’ necessario l’utilizzo di numerosi markers anticorpali (ad oggi 5) per chiarire la patogenesi del diabete tipo 1 e la sua classificazione. • Attenzione è richiesta al pediatra nella diagnosi differenziale dei soggetti con screening autoanticorpale negativo. • Valutare: BMI, C-peptide e ricercare sindromi. • In questa maniera è possibile diagnosticare il 98% pz • La diagnosi di diabete monogenico e le mutazioni del gene dell’insulina possono rappresentare una causa rara (0,6%), in particolare in soggetti con età all’esordio < 6 anni e funzionalità residua persistente. Inoltre nella nostra casistica 5 soggetti (20% tra gli Ab neg) sono in attesa di ricevere diagnosi eziologica.

17. Alla fine cosa rimane… Diabete mellito tipo 1 autoimmune 94% Diabete mellito di tipo 2 2% Diabete Monogenico dell’infanzia 4%

18. Diabete monogenico • Esistono due cause di diabete genetico nell’infanzia • 1) difetto dell’ azione dell’insulina • 2) difetti di funzione beta cellulare

19. Diabete monogenico da difetti di funzione beta cellulare • Mody • Diabete neonatale • Iperproinsulinemia familiare • Diabete mitocondriale

20. Mody • Ereditarietà autosomica dominante • Sono necessarie tre generazioni affette • Insorgenza al di sotto dei 25 anni di età • Negatività per gli anticorpi del diabete • Magri • Bassa secrezione insulinica

24. DIABETE MELLITO NEONATALE Iperglicemia che richiede trattamento insulinico, insorta entro il 6° mese di vita Classificazione: • Diabete neonatale transitorio (TNDM) • Diabete neonatale permanente (PNDM) • Ognuno con circa il 50% dei pazienti

26. Esordio nelle prime sei settimane di vita, con remissione entro 18 mesi. Andamento bifasico: diabete neonatale, remissione temporanea, diabete di tipo 2 nell’adolescenza. 70 % presenza di un difetto genetico a livello del cromosoma 6: UPD6 paterna (50%) Duplicazione paterna del 6q24 (casi familiari) Difetto di metilazione (16%) Sono coinvolti geni ZAC e HYMAI. Diabete neonatale transitorio J Med Genet 2002

27. Diabete neonatale transitorio • Nel 25 % dei casi mutazioni del gene KCNJ11 che codifica per il canale del potassio Kir6.2 o per il gene ABCC8 per il recettore sulfoniluree • Caratteristiche fenotipiche: maggiore peso alla nascita, esordio più tardivo (5 vs 1 settimane) e tempo diinsorgenza della remissione più lungo (76 vs 16 settimane) • Probabile presenza di un difetto beta cellulare meno grave in utero e nelle prime settimane di vita con meccanismi compensatori più lenti Human Medical Genetic 2005

28. Diabete neonatale permanente • 34-50%: Mutazione gene KCNJ11 codificante Kir6.2 (subunità del canale del potassio ATP-sensibile) • Mutazione del gene ABCC8 per recettore sulfoniluree • Mutazione gene FOXP3 (IPEX) • Delezione gene IPF1 (Agenesia pancreas) • Mutazione gene EIF2AK3 (Wolkott-Rallison) • Omozigosi mutazione Glucokinasi • Mutazione gene insulina • Altre sindromi senza definizione genetica

31. MUTAZIONE GENE INS e PNDM Studio SIEDP 2008: studiati 37 soggetti con PNDM insorto nei primi 6 mesi di vita negativi per DMT1 • 51,3% (19 casi) mutazione KCNJ11; 1 soggetto mutazione GCK • 24,3% (9 casi) di mutazione gene INS: • 7 mutazioni del gene INS • In 7 pazienti mutazione de novo. - Peso alla nascita normale. - C-peptide all’esordio ridotto o normale. - Clinicamente non distinguibili da diabete di tipo 1 Barbetti, JCI,2008

32. KCNJ11 Insorgenza diabete: 1-220 giorni dalla nascita Peso alla nascita=basso(mediana: 2455+370 g) Più del 50% con ritardo dello sviluppo motorio e/o intellettivo INS Insorgenza diabete: 37 g - 4 a dalla nascita (5 settimane > KCNJ11) Peso alla nascita:basso-normale(mediana: 3055+255 g; p<0.00021) Diabete isolato Differenze fenotipiche in pazienti italiani con PNDM/MDI dovuti a mutazioni nei geni KCNJ11 ed INS

33. Diabete “neonatale” ? No grazie • Nel 30% dei soggetti italiani con mutazioni nel gene dell’insulina con effetto proteotossico il diabete insorge oltre il 1° anno di vita • Pazienti con diabete con insorgenza ben oltre il periodo neonatale (inteso come 1° mese di vita) sono stati descritti in gran numero per i geni KCNJ11 (IT=15/19 >30 g, 5/19 >90 g), ABCC8, EIF2A3K Proposto: : “Monogenic Diabetes of Infancy”, MDI * *Colombo,…Iafusco, Barbetti. JCI, Maggio 2008

34. Cytoplasmic ICA kindly provided by the discoverer Franco Bottazzo

35. Epidemiologia • Il diabete Tipo 1 cresce al ritmo del 5% anno nei bambini in età prescolare e del 3% nei bambini ed adolescenti • Ogni anno vengono diagnosticati 70000 nuovi casi di diabete nel mondo in bambini sotto i 14 anni • Al 2006 0-14 anni: 440000 bambini nel mondo

36. Incidenza diabete mellito tipo 1 in età evolutiva Pediatric Diabetes 2007

37. 20 20 10 10 9 9 8 8 7 7 6 6 5 5 4 4 Pooled incidence trends by age-group for EURODIAB registers during 1989-94 Boys Girls Age 10-14 Age 10-14 Age 5-9 Age 5-9 Rate per 100,000 Age 0-4 Age 0-4 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1989 1990 1991 1992 1993 1994 Year Year

38. RIDI: studio di incidenza 1990 - 1999 1 2 3 4 5 6 8 7 9 10 11 (Carle et al, Diabetes Care 2004)

39. ANNO 2007 n° 58 22 19,8 Popolazione < a 15 anni residente F = 32 M = 26 età = 1,1 - 13,4 età media = 8,1 ANNO 2007 6 19,3 13 22,3 TASSO INCIDENZA 17,8 / 100.000 2 7,0 15 15,8

40. Lombardia Dati al 2006: Numero totale di diabetici: 1937 Femmine: 904 Maschi: 1033 Tasso di prevalenza: 0.12% Dati Regione Lombardia

41. Prevenzione DKA • Nonostante i miglioramenti nella cura del diabete la DKA rimane la prima causa di ospedalizzazione e di morbidità o morte del bambino diabetico • In USA ci sono ogni anno 150000 casi DKA. Il costo è di 11000 dollari/caso. Il costo totale rappresenta 25% della spesa totale per diabete • Le complicanze della DKA (in particolare l’edema cerebrale) rappresentano 50% di tutte le morti in diabetici < 24 anni • Fondamentale la PREVENZIONE primaria e secondaria

42. Prevenzione primaria • Un lavoro del gruppo di Parma ha dimostrato come attraverso una capillare rete informativa della popolazione e dei medici è possibile prevenire la stragrande maggioranza dei casi di chetoacidosi diabetica • I nuovi casi si riducono dal 78% al 12,5% • Importante che la campagna venga ripresa periodicamente • OBBIETTIVO: non più gravi chetoacidosi all’esordio

43. Il ruolo dei pediatri di famiglia è fondamentale Ricordate bisogna pensarci: la diagnosi è banale ma può salvare una vita

45. Definizione di Diabete Tipo 2 in età evolutiva Il Diabete Mellito Tipo 2 è una malattia caratterizzata da resistenza all’azione dell’insulina e da un suo deficit relativo responsabile di iperglicemia cronica La secrezione insulinica è variabile e dipende dalla durata della malattia Si può associare ad Ipertensione iperlipidemia, acanthosis nigricans, policistosi ovarica ed epatopatia (NAFLD) ISPAD 2008

46. Crescita DMT2 Italia • Esiste uno studio collaborativo della Siedp • Segnalazione dei casi di DMT2 • I casi stanno nettamente aumentando • A oggi segnalati 94 casi di DMT2 • Sino a 10/2006 erano 24 • Età media 12 anni, obesità viscerale, lievemente ipertesi, c peptide 3,6+/-2,1 • Ipertrigliceridemici, Hdl basse, • 5 casi di DKA • Non complicanze, 5 casi steatosi epatica

47. HSR nuovi casi tipo 2 • Il diabete di tipo 2 è una patologia emergente • I casi italiani sono pochi, ma in aumento • Rappresentano la parte emersa dell’iceberg

48. Take Home message • 1) non tutto il diabete mellito dell’infanzia è autoimmune • 2) importante porre attenzione all’esordio del diabete e fare diagnosi precoce per ridurre gravi DKA • 3) il diabete di tipo 2 in Italia al momento è raro ma potrebbe diventare a breve un grande problema

49. Ringraziamenti • Tutti i ragazzi che lavorano ed hanno lavorato nel gruppo diabete • Dr Barbetti • Dr Iafusco • Dr Cherubini • Vito Lampasona e Elena Bazzigaluppi

50. riccardo.bonfanti@hsr.it diabetologiapediatrica@hsr.it