2.58k likes | 2.89k Views
Acţiunea antiinflamatoarelor nesteroidiene (NSAIDs) asupra colonului. Dr. Gheorghe Bălan Universitatea de Medicină şi Farmacie “Gr.T.Popa” IASI. NSAIDs – Repere de oportunitate. larga utilizare a NSAIDs în practica clinică şi tendiţa extensiei indicaţiilor
E N D
Acţiunea antiinflamatoarelor nesteroidiene (NSAIDs) asupra colonului Dr. Gheorghe Bălan Universitatea de Medicină şi Farmacie “Gr.T.Popa” IASI
NSAIDs – Repere de oportunitate • larga utilizare a NSAIDs în practica clinică şi tendiţa extensiei indicaţiilor • bogaţia spectrului tipologic al acestora • insuficienta evaluare a mecanismelor patogenetice controlate • efectele adverse şi complicaţiile posibil asociate • impredictibilitatea acestora
NSAIDs – spectrul consecinţelor • toxicitate gastro-intestinală : - toxicitate gastro-duodenală - efecte adverse asupra intestinului subţire şi colonului • IRA prin mecanisme vasculare angiospastice • HTA şi insuficienţă cardiacă • Sindroame bronhoobstructive (astmul indus prin aspirină) • chemoprevenţia cancerului colorectal
NSAIDs – spectrul consecinţelor • toxicitate gastro-intestinală : - toxicitate gastro-duodenală - efecte adverse asupra intestinului subţire şi colonului • IRA prin mecanisme vasculare angiospastice • HTA şi insuficienţă cardiacă • Sindroame bronhoobstructive (astmul indus prin aspirină) • chemoprevenţia cancerului colorectal
NSAIDs – sistematica farmacologică • NSAIDs non-salicilice tradiţionale : (Diclofenac, Fenoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Ketorolac, Meclofenamate, Acid mefenamic, Nabumertone, Naproxen, Oxaprozin, Piroxicam, Sulindac, Tolmetin) • NSAIDs – salicilaţi : (Aspirina, Diflunisal, Salsalat, Salicilat de cholină, Salicilat de magneziu) • Inhibitorii COX-2 : (Celecoxib, Valdecoxib, Etodolac, Meloxicam, Etoricoxib, Parecoxib, Lumiracoxib )
NSAIDs – toxicitate gastro-intestinală • Efecte adeverse gastro-intestinale : - incidenţă : 2 – 4% pacienţi trataţi anual - semnificaţie inegală : simptome, leziuni mucoase, epifenomene ale acestora - impredictibile - necorelate cu dozele utilizate - factori de risc în curs de evaluare - mai bine cunoscute în segmentul gastro-duodenal
NSAIDs – mecanismele toxicităţii gastro-intestinale • Similare , independent de sediul exprimării fenotipice • Apreciate : - în relaţie cu acţiunea inhibitorie asupra COX - necorelate cu acţiunea inhibitorie COX (toxicitate topică)
NSAIDs – factori de risc ai toxicităţii • Definiţi : - precedenţa complicaţiilor corelate NSAIDs - vârsta - utilizarea concomitentă de SAIDs - utilizarea concomitentă de anticoagulante - durata şi asocierea NSAIDs - comorbidităţile - consumul de alcool • Posibili : - HP - fumatul
NSAIDs – efecte toxice (adverse) colonice • Puţin obişnuite • Necorelate cu dozele NSAIDs • Regăsite în administrări de scurtă şi lungă durată • Calificate cvasiconstant pe criteriul excluderii sau nesatisfacerii integrale a criteriilor de definiţie acceptate altor entităţi etipatogenetice • Consemnate în literatură ca fapte de constatare şi insuficient sau puţin plauzibil comentate ca mecanism de producere • Stimulative studiilor
NSAIDs – efecte toxice (adverse) colonice Studii probatorii de referinţă . • 65% dintre consumatorii NSAIDs – leziuni inflamatorii indirect probate : - 111-Indium –leuococite marcate scntigrafia - 111-Indium – eliminare fecală Bjarnason, Gastroenterology, 1993 • Perforaţiile intestinale –de peste 2 ori mai frecvente la consumatorii de NSAIDs Langman, Br Med J, 1985
NSAIDs – efecte toxice (adverse) colonice • Ţinte lezionale : - vecinătatea joncţiunii ileo-cecale - segmentele adiacente intervenţiilor chirurgicale • Modele lezionale : - leziuni inflamatorii difuze - eroziuni focale cu potenţial hemoragic - ulcere - perforaţii - diafragme fibroase - stricturi
NSAIDs – efecte toxice (adverse) colonice • NSAIDs – enteropatia (leziuni subclinice nerecunoscute): - sindroame anemice feriprive - hemoragii oculte persistente - hipoalbuminemii - malabsorbţii - subocluzii recurente - diaree apoasă fără suport lezional - tablouri clinice de fals abdomen acut
NSAIDs – efecte toxice (adverse) colonice Ponderea clinico-lezională : - enteropatia difuză - leziunile inflamatorii extensive - leziunile inflamatorii focale - eroziunile focale - ulcerele - hemoragiile digestive inferioare - perforaţiile diverticulare - stricturile cu sau fără manifestări sub- sau ocluzive - exacerbări sau amorsarea exprimării IBD (episodului inaugural) Beaugerie L., Thietin G., Gastroenterol Clin Biol, 2004
NSAIDs – efecte toxice (adverse) colonice • Diafragmele colonice : - leziuni patognomonice ; reacţii cicatriciale ale injuriilor eroziv-ulcerative , manifestări subocluzive recurente - obligă evaluare detaliată de excludere a infecţiilor (campylobacter, yersinia, CMV, Tbc), IBD, leziunilor ischemice, enteritelor radice, vasculitelor
NSAIDs / efecte toxice(adverse) colonice • Ipoteze : - eliberarea lentă, distală a principiilor (extinderea tipurilor condiţionate enterosolubil) - concentrare înaltă locală raportată excreţiei biliare - mecanismele de inhibiţie a prostaglandinelor cu efect protector ( inhibitorii selectivi de COX-2) Laine, Gastroenterology, 2003
NSAIDs – efecte adverse colonice. Focus • Riscul sângerării pentru endoscopia terapeutică NSAIDs nu cresc semnificativ riscul sângerării după proceduri terapeutice endoscopice Basson , Aliment Pharmacol Ther, 2001 Yousfi, Am J Gastroenterol, 2004 • Riscul perforaţiilor colonice în diverticuloză NSAIDs cresc semnificativ riscul perforaţiei Morris, Br. J Surg, 2003 Goh, Ann R Coll Surg Engl, 2002 • Posibilitatea relaţiei patogenetice NSAIDs – colită colagenă NSAIDs – asociere crescută cu colita colagenă Gleeson, Aliment Pharmacol Ther, 2003 Kakar, Amer J Gastroenterol, 2003
NSAIDs – Efecte adverse colonice.Focus • Relaţia NSAIDs – DAI în IBD NSAIDs – doze mici, nu asociază creşterea DAI în IBD NSAIDs – doze mari, asociază creşteri semnificative ale DAI în boala Crohn cu localizare colonică Bonner, Inflamm Bowel Dis, 2004
NSAIDs – prevenţia cancerului colo-rectal • Date experimentale • Trialuri clinice • Plauzibilitate biologică : - modele animale - efecte celulare - inducţia apoptotică - inhibiţia sintezei de prostaglandine
NSAIDs – prevenţia cancerului colo-rectal • Date epidemiologice: - 12 studii din 1988 ASPIRINA reduce cu 40-50% riscul oncologic colo-rectal - 7 studii ASPIRINA reduce cu 30-50% riscul dezvoltării adenoamelor colonice
NSAIDs – prevenţia cancerului colo-rectal • Trialuri clinice - 81 mg aspirină zilnic : reduce cu 38% vs 47% placebo riscul recurenţei adenoamelor - 325 mg aspirină zilnic : reduce cu 17% vs 25% placebo riscul recurenţei adenoamelor (517 bolnavi cu istoric de cancer colo-rectal) Baron, N Engl J Med, 2003
NSAIDs – prevenţia cancerului colo-rectal • Trialuri clinice : - CELECOXIB : reduce în 28% din cazuri flat adenoamele - SULINDAC : determină reducerea flat adenoamelor
NSAIDs – prevenţia cancerului colo-rectal • Modele animale - Carcinogeneză experimentală : valoare profilactică atestată pentru ASPIRINA, INDOMETHACIN, PIROXICAM, SULINDAC - Aspirina inhibă multiplicarea celulară la modelele genetice de şoareci cu flat adenoame
NSAIDs – prevenţia cancerului colo-rectal • Efecte celulare ale NSAIDs : - inducerea apoptozei celulare - inhibarea angiogenezei - inhibitorii COX-2 inhibă producerea factorului de creştere tumorală - protecţie antineoplazică mai largă
NSAIDs – prevenţia cancerului colo-rectal • ASPIRINA şi alte NSAIDs au efecte anti- carcinogenetice în aria colonică • Obiective : - Spectrul NSAIDs autorizabil - Dozele profitabile - Durata administrării
Patologia pancreasului PANCREASUL - organ cu structură glandulară - suport morfologic destinat dominant funcţiei exocrine - 12 – 15 cm lungime - 70 – 110 g - apoziţie intimă cadrului duodenal - dispoziţie oblic-superioară pe sensul dreapta – stânga abdominal posterior
Patologia pancreasului Vascularizaţia pancreasului - asiguratoare complexităţii funcţionale - cunoaştere imperativă înţelegerii exprimării proteiforme a tablourilor clinice a speţelor patologice Arterială : • Trunchi celiac – gastro-duodenală – pancreatico-duodenală superioară (anterioară şi posterioară) • A. mezenterică superioară – pancreatico-duodenală (anterioară şi posterioară) - A. splenică : pancreatica posterioară, magna şi caudalis
Patologia pancreasului Vascularizaţia venoasă : • Venele pancreatice – vena splenică • Venele pancreatico-duodenale – vena splenică sau direct în vena portă Vascularizaţia limfatică : • Ganglionii pancreatico-splenici • Ganglionii pancreatico-duodenali • Ganglionii preaortici
Patologia pancreasului Inervaţia : Vagală , prin plexul hepatic şi celiac • Fărăsinapse locale • Sinapse în ganglionii parasimpatici septale interlobulare • Distribuţie acinară, insulară şi ductală Simpatică , prin aceleaşi plexuri • Sinapse locale • Distribuţie vasculară
Patologia pancreasului Morfostructura pancreasului • Marea glandă salivară abdominală • Consistenţă inferioară glandelor salivare • Suport contentiv conjunctiv fără identitate capsulară • Structură lobulară cu definiţie septală (18%) • Componentă acinară exocrină (80%) • Componentă insulară endocrină (2%) : celule A (5-20%), B (50%), D (5%), PP (10-35%)
Patologia pancreasului Rapoarte anatomice Posterior : fascie peritoneală, cavă inferioară, vena renală dreaptă, pilierul drept diafragmatic, CBP, vP, vMS, aA, aMS, pilierul stâng diafragmatic, pol superior renal şi SR stângă, vS, ligamentul spleno-renal Anterior : colon transvers, seroasă peritoneală, pilor, stomac, jejun Superior : bursa omentală, artera splenică Inferior : a şi vMS, joncţiunea duodeno-jejunală şi unghiul splenic al colonului
Patologia pancreasului Anomalii congenitale ale pancreasului Derivă din complexitatea dezvoltării embriologice (pungă endodermică – 4 mm în luna IV-a) • Agenezia şi hipoplazia pancreatică • Pancreasul heterotopic (0,55-13,7% necroptic – stomac, duoden, jejun etc); dureri, greţuri, varsături, HDS, pancreatite, ictere, malignizare) • Pancreasul inelar ( cu atrezie duodenală, Down s.) • Pancreas divisum (5-10% necroptic, ERCP –PA rec., PC • Pancreasul polichistic congenital (rinichi polichistic, fibroză chistică, Hippel-Lindau s. , Ivemark s., Gruber s.)
Patologia pancreasului Repere funcţionale : - Pancreasul endocrin : cel. A (glucagon), cel. B (insulină), cel. D (somatostatin), cel. PP (polipeptide pancreatice) Pancreasul exocrin : compuşi anorganici (Na, K, Cl, bicarbonaţi – vehicul enzimatic, alcalin, isotonic cu finalitate neutralizantă HCl ; 0,2 – 4.0 ml per min.), compuşi organici (enzime proteolitice – tripsinogen, chymotripsinogen, proelastază, procarboxypeptidaza A şi B, amilolitice – alfa amilaza, lipolitice – lipaza, profosfolipaza A2, carboxylesteraza, nuclease, procolipaza, inhibitor tripsinic)
Patologia pancreasului . Pancreatita acută Definiţie : Afecţiune inflamatorie cu penetranţă clinico-simptomatică variabilă, adesea redutabilă, riscuri evolutive potenţial deconcertante , de prognostic infaust, raportat unor complicaţii severe dificil controlabile terapeutic şi mai ales caracterului precipitat şi impredictibil al dezvoltării lor Menţiune : Incadrare uneori dificilă în termeni fundamentali ; PA sau PC acutizată
Patologia pancreasului. Pancreatita acută Morfopatologie – amploare lezională : • Pancreatită acută interstiţială (edematoasă) • Pancreatită acută necrotico-hemoragică necroză sterilă, infectată • Pancreatită cu fuzee şi colecţii sterile, infectate • Pseudochiste pancreatice • Abcese pancreatice
Patologia pancreasului. Pancreatita acută Morfopatologie-histopatologie • Secveţa implicării lezionale exprimă vulnerabilitatea variabilă a structurilor la alterarea suportului vascular • Afectare periferic-acinară , în formele comune (tulburări de microcirculaţie) • Afectare panacinară , în formele etiologice infecţioase • Afectare ductular-necrozantă, în formele cu hTA prelungită • Histologic – edem, infiltrate inflamatorii, necroze, tromboze arteriale şi venulare, hemoragii; iniţial periferică, apoi globală
Patologia pancreasului. Pancreatita acută Patogeneză : • Activarea tripsinogenului în tripsină la nivel acinar • Tripsina activează în cascadă : elastaza, profosfolipaza, carboxypeptidaza; amplifică activarea tripsinogenului • Ineficienţa mecanismelor de inhibare a activării tripsinigenului • Retrodifuzia , circularea sistemică a echipamentelor enzimatice amplifică activarea în cascadă şi creşte efectele distructive glandulare prin consecinţele vasculare
Patologia pancreasului. Pancreatita acută Fiziopatologie : rezumă efectele activării enzimatice • Chimotripsina : edem, alterări vasculare • Lipaza : citosteatonecroză • Elastaza : alterări vasculare (efecte permisive –hemoragii) • Fosfolipaza : necroză de coagulare • Sistemul kalikreină-kinină : hiperproducţie de bradikinină-kalidină, efecte vasculare (vasodilataţie, edem)
Patologia pancreasului. Pancreatita acută Fiziopatologie: Alterările tisulare – activare macrofage – citokine proin- flamatorii (IL-1, IL-6, TNF) – activare celule endoteliale – producere de IL-8, PAF – amorsarea inflamaţiei , efect bronhoconstrictor, hipertensiv pulmonar, hipotensiv sistemic; efecte chemotactice asupra PMN – adezivitate endotelială, degranulare, eliberare de proteaze-exacerbarea alterărilor tisulare
Patologia pancreasului. Pancreatita acută Fiziopatologie – consecinţe : Insuficienţă circulatorie acută - pierderi volemice - vasodilataţie (bradikinine, reflexă ; durere şocogenă) - efecte permisive vasculare Insuficienţă renală acută - insuficienţă circulatorie - microembolii vasculare
Patologia pancreasului. Pancreatita acută Fiziopatologie – consecinţe : Insuficienţă respiratorie acută - permeabilitate vasculară, microembolii, afectarea surfactantului prin fosfolipaza - pneumonii, pleurezii - atelectazii Sindrom de coagulare intravasculară diseminată - activarea complementului şi sistemului kininic - efectul proteazelor - activarea factorului de procoagulare
Patologia pancreasului. Pancreatita acută Fiziopatologie – consecinţe : Sindrom de suferinţă cerebrală - insuficienţă circulatorie periferică acută - eliberare sistemică de fosfolipaze - microembolii Sindrom dismetabolic - hiperglicemie - hipocalcemie - acidoză metabolică
Patologia pancreasului. Pancreatita acută Etiologie – condiţii predispozante : • Litiaza biliară • Consumul de alcool • Hiperlipidemia • Pancreatita ereditară • Hiperparatiroidia şi hipercalcemia • Anomalii structurale (duoden şi regiune periampulară, căi biliare, duct pancreatic, disfuncţii sfincter Oddi) • Medicamente
Patologia pancreasului. Pancreatita acută Etiologie – condiţii predispozante • Agenţi infecţioşi şi toxine • Boli vasculare • ERCP • Pancreatita post-operatorie • Traumatisme abdominale • Fibroza chistică • Sarcina
Patologia pancreasului. Pancreatita acută Medicamente care pot induce pancreatita acută : • Imunosupresine (azathioprina) • Sulfonamide (sulfasalazina, biseptolul) • Olsalazina, mesalamina • Antibiotice (metronidazol, tetraciclina, nitrofurantoin • Acidul valproic • Corticosteroizi • Furosemid • Estrogeni • Aldomet • Octreotide
Patologia pancresului. Pancreatita acută Manifestări clinice : • Durerea abdominală • Greţuri şi vărsături • Tulburări de tranzit • Sindrom febril • Simptome raportate complicaţiilor : - HDS - Soc - Insuficienţa pulmonară - Insuficienţă renală