Quand peut-on arrêter le traitement de l ’ hépatite B par analogues ?

Quand peut-on arrêter le traitement de l’hépatite B par analogues ? EPU Paris-Diderot 7 janvier 2014 Pr Tarik AsselahMD, PhD Service d’Hépatologie INSERM U773, CRB3 Université Paris Diderot Hôpital Beaujon, Clichytarik.asselah@bjn.aphp.fr

Quand peut-on arrêter le traitement de l’hépatite B par analogues ? 1 – Introduction 2 – Qui ne pas traiter 3 - Dans quels cas on doit arrêter un traitement 4 - Dans quels cas on peut tenter d’arrêter un traitement 5 - Comment mieux prédire le risque de réactivation 6 - Conclusion

Il existe un vaccin efficace 1967: découverte de l’antigène Australia (Blumberg et al., 1967), prix nobel en 1976 1970: VHB en Microscopie Electronique (AgHBs) (Dane et al., 1970) 1972: premiers tests sérologiques de dépistage de l’hépatite B (Alter et al., 1972) 1976: premier vaccin contre l’hépatite B (Maupas et al., 1976)

AgHBs prévalence 8% - Elevée 2-7% - Intermédiaire <2% - Faible Epidémiologie de l’hépatite B dans le monde • 360 millions de porteurs Dienstag et al. NEJM 2008

Epidémiologie de l’hépatite B en Asie-Pacifique Prévalence de l’AgHBs élevée ≥ 8% Intermédiaire 2%-7% Centers for Disease Control and Prevention. Infectious Disease Related to Travel – Hepatitis B. Available at: http://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2012/chapter-3-infectious-diseases-related-to-travel/hepatitis-b.htm. Accessed January 2012.

Le virus: ADN, AgHBs, cccDNA PréS2 PréS1 2,1 kb S 2,4 kb Promoteur S Brin (+) Promoteur PréS1 3,5 kb Brin (-) Promoteur X Signal de polyadénylation Pré core Enhancer 5’ Polymérase 5’ 0,7 kb Promoteur C Core X • Structure du VHB: • Famille des Hepadnaviridae • Organisation du génome viral • Longueur de3,2Kb • Chevauchement des cadres de lecture Particule de Dane S1 S2 Bâtonnets Sphère

77% 74% 69% 68% 67% 66% 60% 48% 39% 39% 30% 26% 25% 22% 22% 21% 21% 12% LdT LdT LdT ETV TDF ETV TDF ETV TDF ADV ADV ADV LAM LAM LAM PEG-IFN PEG-IFN PEG-IFN Les traitements ont progressé: Ag-HBe positive Résultats à 1 an seroconversion HBe ADN VHB indetectable ALT Normales

92% 90% 88% 78% 77% 74% 74% 72% 72% 63% 51% 38% LdT LdT ETV TDF ETV TDF ADV ADV LAM LAM PEG-IFN PEG-IFN Les traitements ont progressé: Ag-HBe négative Résultats à 1 an ADN VHB indétectable ALT normales European Association for the Study of the Liver . EASL CPG: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012.

70% 67% 49% 38% 29% 22% 18% 11% 0.5% 1.2% 4% 3% 1.2% 1.2% 0.2% 0% Pas de problème de résistance 100% Année 1 90% Année 2 Année 3 80% Année 4 70% Année 5 60% 50% 40% 30% 24% 20% 10% 0% 0% LAM ADV ETV LdT TDF

Entecavir: Regression de la fibrose 100% 90% Ishak Fibrosis Score 80% 6 70% 5 60% Number of Patients (%) 4 50% 3 40% 2 30% 1 0 20% Missing 10% n=57 0% Chang et al Hepatology, 2010

Tenofovir: Regression de la Fibrose p<0.001 p<0.001 Ishak score 100 6 90 5 80 4 70 3 2 60 Patients (%) 1 50 0 40 30 20 10 0 Baseline Year 1 Year 5 Marcellin et al. Lancet 2013 Reviewed in Marcellin & Asselah. J Gastroenterol Hepatol 2013

Perte de l’AgHBs pendant le traitement Proportion des patients AgHBe-positif (%) 3-4 ans 2 ans 4-5 ans 2 ans 3 ans 5 ans Proportion des patients AgHBe-negatif (%) 3-4 ans 2 ans 4-5 ans 2 ans Dienstag JL., N Engl J Med 2008, 359(14): 1486-1500; Marcellin et al., AASLD 2011, Abstract 238; Wursthorn et al., Hepatology 2010, 52(5): 1611-1620.

Pourquoi arrêter un traitement qui marche ? Amélioration de la survie Régression de la fibrose Réversibilité de la cirrhose Réduction du carcinome hépato-cellulaire • Perte de l’AgHBs • Effets secondaires à long-terme • Observance à long-terme • Coût

Hépatite Chronique Active HBe- Traitement Qui ne pas traiter: Histoire naturelle AgHBs Tolérance immunitaire Phase de faible réplication Clairance immunitaire Phase de réactivation AgHBe -/ anti-HBe + AgHBe + > < < > >105 cp/mL ADN-VHB <105 cp/mL 109–1010 cp/mL 107–108 cp/mL ALAT Portage inactif Surveillance Immuno-tolérant Surveillance Hépatite Chronique Active HBe+ Traitement Adaptée de Fattovich. Sem Liver Dis 2003

Qui ne pas traiter ?« D’abord ne pas nuire » (Hippocrate) 1 - Hépatites minimes (fibrose F0 et F1) 2 - Porteur asymptomatiques Transaminases normales, Charge virale B < 20 000 UI/mL 3 - Immuno-tolérants Age < 30 ans Transaminases normales Charge virale B élevée European Association for the Study of the Liver . EASL CPG: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012.

Pour quels patients il est recommandé d’arrêter En cas de traitement par IFN-PEG (durée de 48 semaines) Perte de l’AgHBs (même sans séroconversion) Traitement pré-emptif (6 mois après, ADN indétectable) Traitement de la femme enceinte 3ème trt (1 mois après accouchement) European Association for the Study of the Liver . EASL CPG: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012.

Perte de l’AgHBs : survie améliorée 309 patients avec cirrhose (suivimoyen de 6 ans). 100 Perte de l’AgHBs 80 Survie (%) 60 Pas de perte de L’AgHBs p < 0.001 40 20 7 6 5 4 2 3 1 Durée (ans) Fattowich et al. Am J Gastroenterology 1998

Quand peut-on arrêter le traitement de l’hépatite B par analogues ? 1 - Introduction 2 - Dans quels cas on doit arrêter un traitement 3 - Dans quels cas on peut tenter d’arrêter un traitement 4 - Comment mieux prédire le risque de réactivation 5 - Conclusion

Dans quels cas on peut tenter d’arrêter un traitement ? • Ag-HBe (+) • Après séroconversion Hbe • Après 6 à 12 mois de traitement additionnel (consolidation) • Chez les patients sans cirrhose EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B.. J Hepatol. 2012; 50:227-242. Liaw YF, et al. Asian-Pacific consensus statement on chronichepatitis B. Hepatol Int 2012;6:561-561. • Perspectives (prudence) • Peu d’études

Ag-HBe négative: arrêt du traitement (adéfovir) Etude “proof of concept” 33 3 33 30 7 27 Rechutes 15/33 = 45% 11 27 14 14 23 15 15 24 21 18 n 18 10 11 8 5 15 12 13 Perte de l’AgHBs 13/33 = 39% 9 10 9 8 6 6 3 3 3 0 EOT Month 6 Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5 Year 6 Hadziyannis. Gastroenterology. 2012

Identifier les patients pour lesquels on peut arrêter :Quantification de l’AgHBs Architect plateform Elecsys HBsAg II Ac anti-HBs Ac anti-HBs Ac anti-HBs Biotine Ruthenium Acridinium Streptavidin (< 0,05- 52 000 UI/ml dilution automatique 1/100 ou 1/400) (<0,05- 250 UI/ml Dilution automatique 1/20 ou1/500) 0.05 UI/ml AgHBs 4000 particules virales/ml

Quantification de l’AgHBs : outil Intérêt porté à la quantification de l’AgHBs est fondé sur les études initiales montrant une association entre le titre AgHBs sérique et la quantité de cccDNA présent dans l’hépatocyte HBeAg positive 42 and HBeAg negative 77 HBeAg positive 71 and HBeAg negative 78 Volz T et al. Gastroenterolgy 2007;133:843 Thompson AJV et al. Hepatology 2010; 51: 1933-

Prédiction de l’évolution après arrêt du traitement avec NAs (2 mesures AgHBe ou ADN négatives pendant 6 mois APASL) Probabilité cumulée de la rechute HBs : prédire la rechute après l’arrêt du traitement 100 100 Ag HBs >3 log IU/ml fin traitement 80 80 ADN VHB détectable à 24 semaines 60 60 AgHBs2-3 log IU/ml fin traitement p=0,034 40 40 p=0,01 AgHBs ≤ 2log IU/ml fin de traitement 20 20 ADN VHB non- détectable à 112 semaines mois mois AgHBs ≤ 2log IU/ml à arrêt du traitement est prédictif d’une réponse soutenue Liaw et al. Hepatol Int 2008;2:263 APASL Liang Y. AP&T 2011: 34:344

Conclusion Quand peut-on arrêter le traitement de l’hépatite B ? Ag-HBe (+) Après séroconversion Hbe Après 6 mois de traitement additionnel (consolidation) Chez les patients sans cirrhose Ag-HBe (-) Chez les patients ayant un ADN indétectable pendant au moins 2 ans Ceux avec un HBs < 100 UI/ml Chez ceux sans cirrhose Avec une surveillance rapprochée continue (ADN et transaminases)

Quand peut-on arrêter le traitement de l ’ hépatite B par analogues ?