SÍNDROME DEL CÁNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIO

1. SÍNDROME DEL CÁNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIO Dr. Eduardo Martínez de Dueñas Unidad de Consejo Genético en Cáncer Hospital Provincial de Castellón Murcia, 17 de noviembre de 2006

2. Factores de riesgopara el cáncer de mama • Edad 1er embarazo • Uso de estrógenos • Fact. dietéticos • Anteced. familiares • Edad avanzada • Menarquia precoz • Menopausia tardía • Nuliparidad

3. 30 25 20 Probabilidad (%) 15 10 5 0 20 30 40 50 60 70 80 Lancet 2001; 358:1389-99 Edad (años) Antecedentes familiares 2 familiares  21,1 %(1:5) 1 familiar  13,3 % (1:8) No familiares  7,8 % (1:13)

4. BRCA1 y BRCA2 Breast Information Core: http://research.nhgri.nih.gov/bic

5. Incremento del riesgo de cáncer (RR)

6. ¿Qué proporción del cáncer de mama y de ovario es hereditaria? 15-20% 5-10% 5-10% Esporádico Familiar Hereditario

7. ¿Cuándo debemos sospechar un Síndrome de Cáncer de Mama y Ovario Hereditario? • Historia familiar de cáncer de mama (múltiples miembros de varias generaciones) • Diagnóstico a edad temprana • Afectación bilateral o multifocal • Asociación a otros tumores: cáncer de ovario • Cáncer de mama en varones • Evidencia de transmisión autosómica dominante

8. Genes de susceptibilidad al Cáncer de Mama Hereditario BRCA1 20% BRCA2 20% TP53 <1% PTEN <1% Otros 55%: Penetrancia variable STK11 ATM CHEK 2 5%? Wooster R. N Engl J Med 2003;348:2339-47

9. Genes de susceptibilidad al Cáncer de Ovario Cáncer de ovario BRCA1 (~ 70%) Hereditario (5%-10%) Otros genes (~8%) HNPCC (~2%) BRCA2 (~20%)

10. Riesgo de cáncer asociado a BRCA1 Cáncer de mama: 50%-85% Segundo cáncer de mama primario:40%-60% Cáncer de ovario: 15%-45% Posible aumento de riesgo de otros cánceres: cérvix/cuerpo uterino, páncreas, próstata

11. Riesgo de cáncer asociado a BRCA2 Cáncer de mama en el varón(6%) Cáncer de mama (50%-85%) Cáncer de ovario (10%-20%) Riesgo aumentado de otros cánceres: próstata, páncreas, …

12. Riesgo de cáncer de mama en portadoras de mutación en BRCA Portadoras BRCA1+ (BCLC) Riesgo de cáncer de mama (%) Población general Edad Easton DF et al. Am J Hum Genet 56:265, 1995

13. Criterios de selección para el test genético “… la consideración de estudiar la mutación del gen BRCA debería limitarse a los individuos cuya probabilidad de ser portadores de la mutación sobrepase el 10%.”

14. Criterios de selección para el test genético Las pruebas genéticas de BRCA son: • Costosas: Lawrance W, et al. Cancer Epidemiology Biomarkers Prevention 2001; 10:475-81

15. Criterios de selección para el test genético Las pruebas genéticas de BRCA son: • Costosas • A veces NO Informativas • Aspectos éticos y legales • Puede conllevar riesgos asociados

16. Estimación de la probabilidad de portador de BRCA1/2:BRCAPRO • Modelo estadístico Bayesiano, informatizado, que calcula la probabilidad de ser portador de mutación en BRCA1 y BRCA2 basado en: • Historia de cáncer de mama y ovario, y edades al dx en el probando y en familiares de 1er y 2º grado • Edad actual / edad al fallecimiento de familiares no afectos • Derivado de estimaciones publicadas de la prevalencia y penetrancia de BRCA1 y BRCA2 • Constantemente actualizado. Validado como herramienta precisa para consejo genético. • Acceso libre disponible en la red: www3.utsouthwestern.edu/cancergene/

17. BRCAPRO

18. Criterios de Alto Riesgo para CMOH • Familias con un único caso de cáncer de mama • Cáncer de mama primario bilateral antes de los 40 años, o • Cáncer de mama diagnosticado antes de los 30 años, o • Un cáncer de mama y un cáncer de ovario en la misma paciente • Familias con dos casos en familiares de primer grado • Dos cánceres de mama, uno de ellos diagnosticado antes de los 50 años, o bilateral • Dos o más casos de cáncer de ovario, o • Un cáncer de mama y un cáncer de ovario en dos familiares, o • Un cáncer de mama en una mujer y un cáncer de mama en un varón • Familias con tres o más casos afectados por cáncer de mama, al menos dos en familiares de primer grado Programa de Cáncer Hereditario de la Comunidad Valenciana, 2005

19. Criterios de selección del test genético BRCA1/2 23 BRCA1 (42%) 32 BRCA2 (58%) UCG del ICO: N= 204 32/96 (33.3%) 16/64 (25%) 55/204 (27%) 7/44 (16%) Tasa de detección (%)

20. Conducta clínica de las portadoras de una mutación en BRCA 1) Dieta y estilo de vida 2) Detección precoz 3) Quimioprevención 4) Cirugía profiláctica

21. Dieta y estilo de vida • Evitar la obesidad (IMC<25)Reducir la ingesta calórica total • Evitar sedentarismo Aumentar • la actividad física • Reducir el consumo de alcohol

22. Diagnóstico precoz Seguimiento clínico Quimioprofilaxis Prevención Cirugía profiláctica Recomendaciones y Opciones para las pacientes de Alto Riesgo

23. Vigilancia del Cáncer de Mama en portadoras de mutaciones de BRCA • Auto-exploración mamaria mensual (desde los 18 años) • Exploración clínica mamaria cada 6 meses (desde los 30 años) • Mamografía/ ecografía anual (desde los 30 años) Modified from: Cancer Genetics Studies Consortium Consensus Statement Burke W et al. JAMA 277:997, 1997

24. Autoexploración Mamaria • Estudios en población general no han demostrado que sea una medida eficaz para disminuir la mortalidad por CM. • Con frecuencia en portadoras de mutación en BRCA, el diagnóstico se ha realizado por autoexploración. Parece prudente recomendarles y educarles para realizarse la BSE. Auto-Exploración Mamaria Mensual

25. Exploración Clínica • Escasos datos sobre su eficacia • Sensibilidad baja (6.7%-25%) • Puede mejorar la sensibilidad del screeening en mujeres de alto riesgo. • En 3 estudios de mujeres en programas de screening especiales, 8-45% de los CM identificados eran palpables y Mx ocultos. … cada 6 meses Kriege et al, 2004; Kuhl et al, 2003; Warner et al, 2004

26. Mamografía • No disponemos de ensayos randomizados de screening en mujeres con mutación BRCA • Sensibilidad baja: 36-55% • Los tumores asociados a BRCA pueden ser difíciles de detectar por Mamografía: • Edad joven  alta densidad mamaria (40-50% < 50 años) • Baja sospecha radiológica: crecimiento expansivo

27. Ecografía mamaria • No hay ensayos randomizados de screening en mujeres portadoras de mutación de BRCA. • No irradiación, fácil disponibilidad, bajo coste, útil con mamas densas, … • Evaluada como complemento a la mamografía, cada 6 meses • Sensibilidad ligeramente superior a la Mx: 33-47%  Opción atractiva como modalidad de screening de intervalo entre Mx anuales

28. Vigilancia del Cáncer de Mama en portadoras de mutaciones de BRCA • Auto-exploración mamaria mensual (desde los 18 años) • Exploración clínica mamaria cada 6 meses (desde los 30 años) • Mamografía / ecografía anual (desde los 30 años) • INSUFICIENTE: • 35% de los ca de mama detectados son N1 • 30-45% son Ca de intervalo Scheuer et al, J Clin Oncol 2002 Brekelmans et al, J Clin Oncol 2001

29. RNM mamaria • No irradia, válida en mamas densas • Coste elevado, claustrofobia, tiempo 60 min, implantes metálicos, menor especificidad • Sensibilidad 71-100% • Detección más precoz:91% eran ≤1 cm y N- • Especificidad menor: • 10% falsos positivos • 10-20% adicional requerirán más estudios - No hay estudios randomizados. No demostrada aún mejor supervivencia, - ¡Hacen falta datos de mortalidad! Aumento nº biopsias Kriege M, N Engl J Med 2004

30. Estudios prospectivos no randomizados: RNM vs Mx Lancet 2005

31. Opciones para mejorar los resultados de la vigilancia del cáncer de mama • Utilizar modalidades con mayor resolución • Aumentar la frecuencia de las exploraciones • Combinar una vigilancia más frecuente y modalidades de alta resolución: • Mx y RNM alternativamente cada 6 meses

32. Vigilancia del Cáncer de Ovario en portadores de mutaciones de BRCA • Ningún método demostrado • Annual o semestral, comenzando a los 25–35 años • Ecografía transvaginal (Doppler color) • CA-125 “No hay ningún dato que demuestre que el screening de estas mujeres de alto riesgo reduzca su mortalidad por cáncer de ovario. Sin embargo, se recomiendan [estas medidas].”* *NIH Consensus Conference, JAMA 273:491, 1995

33. Diagnóstico precoz Seguimiento clínico Quimioprofilaxis Prevención Cirugía profiláctica Recomendaciones y Opciones para las pacientes de Alto Riesgo

34. Mastectomía Profiláctica • Extirpa la mayor parte pero no toda la glándula mamaria • La Mastectomía Total (simple) extirpa más glándula mamaria que la mastectomía subcutanea • Puede reducir el riesgo de cáncer de mama • Datos recientes en mujeres con mutación en BRCA Rebbeck et al. The PROSE Study Group. J Clin Oncol 2004

35. Mastectomía total con reconstrucción inmediata Prótesis TRAM Dorsal ancho

36. Mastectomía Ahorradora de Piel con reconstrucción inmediata • Técnica más reciente • Permite extirpar una cantidad adecuada de glándula mamaria con mínimo sacrificio cutáneo • Menos experiencia

37. Mastectomía Ahorradora de Piel con reconstrucción inmediata Antes de la cirugía Después … Fotos de William Wood, MD

38. Mastectomía Subcutánea

39. Mastectomía Bilateral Profiláctica Rebbeck et al, PROSE Study, J Clin Oncol 2004

40. Impacto de la Mastectomía Profiláctica en la supervivencia Años de vida ganados Edad en la cirugía (años) Schrag D et al. N Engl J Med 1997; 336:1465-71

41. Ooforectomía profiláctica

42. Ooforectomía profiláctica • Reduce el riesgo de cáncer de ovario primario en un 96%; sin embargo, persiste el riesgo de carcinoma seroso peritoneal (4%). • Puede reducir el riesgo de cáncer de mama en ~ 50% • Extirpación de ovarios y trompas de Falopio (Salpingo-ooferectomía bilateral) • La técnica laparoscópica  Mínima morbilidad quirúrgica • Induce menopausia precoz yatrógena • Puede ofrecerse >35 años o tras completar descendencia

43. Estudios que evalúan el impacto de la Ooferectomía en portadores de mutación BRCA

44. Incidencia de nuevos cánceres(BRCA1 y BRCA2 combinados; n=871; 546 RRSO + 325 no) HR=0.11 p<0.001 HR=0.53 p<0.038 Reducción Riesgo Cáncer Ginecológico: 89% Reducción de Riesgo Cáncer de mama: 47% Kauff ND et al, ASCO 2006

45. Ooferectomía profiláctica: Reducción de riesgo de cáncer de mama según tipo de mutación Nº casos Cáncer de mama • BRCA1:HR=0.61 (IC 95% 0.30-1.22), p=0.16 • BRCA2:HR=0.28 (IC 95% 0.08-0.92), p=0.036 Kauff ND et al, ASCO 2006

46. Inconvenientes de la Cirugía Profiláctica • Infertilidad: considerar deseos reproductivos • Calidad de vida • Imagen corporal, autoestima • Pérdida de la sensibilidad del pezón • Menopausia precoz: hueso, cardiovasculares, sofocos • Riesgo de cáncer residual • Controversia sobre Terapia Hormonal Sustitutiva

47. Terapia Hormonal Sustitutiva (THS) Riesgos • Aumenta ligeramente el riesgo de cáncer de mama en la población general • En mujeres con mutación-BRCA, el riesgo añadido de cáncer de mama es desconocido Beneficios • Reduce el riesgo de enf. cardiovasculares y la osteoporosis • Alivia los síntomas menopáusicos y la atrofia urogenital

48. Quimioprevención del Cáncer de mama Tamoxifeno 45% reducción en la incidencia de cáncer de mama en mujeres de alto riesgo (seguimiento de 4 años) • Datos no disponibles para portadores de mutación en BRCA • Es crítica la participación en ensayos clínicos en marcha (TMX, Raloxifeno, IA, Selenio)

49. Quimioprevención del Cáncer de Ovario Anticonceptivos Orales En la población general, los ACOs reducen el riesgo de cáncer de ovario 40-50% tras 3 años de uso acumulado • Datos disponibles limitados para portadores BRCA+, pero un estudio preliminar encontró un riesgo incrementado de cáncer de mama • Resulta crítica la participación en ensayos clínicos en marcha CASH study. N Engl J Med 316:650, 1987 Rosenberg L et al. Am J Epidemiol 139:654, 1994 Ursin G et al. Cancer Res 57:3678, 1997